儿科疾病及其药物遗传学特点的研究

We will get to know about the charateristics and changes in the profile of pediatric diseases by summarizing and analyzing the patient amounts, ratios, types of the diseases in our hospital since 2007, including pediatric cancers, ear-nose-throat diseases, congenital malformations, respiratory diseases, infectious diseases, neurological diseases, kidney diseases, connective tissue diseases, endocrine diseases, etc. We will clarify the features of cellular and molecular genetics of pediatric major diseases by analyzing the genetic abnormality of the major diseases mentioned above and comparing with that in adults. In addition, we will also establish the techniques and methods for evaluating drug effects, toxic and side effects at gene level, by analyzing the polymorphisms of representative genes which make effect on drug metablism, and their relationships with clinical efficacy, toxic and side effects.

通过总结、统计、分析我院2007年以来耳鼻喉疾病、肿瘤性疾病、先天畸形、呼吸疾病、感染性疾病、神经疾病、肾脏病、结缔组织病、内分泌疾病等专业组住院患儿的数量、比例、病种等信息，了解我院单中心儿科疾病谱的特点及其变化。通过分析儿科重大疾病，包括耳鼻喉疾病、肿瘤性疾病、先天畸形、呼吸系统疾病、感染性疾病、神经系统疾病、肾脏病、自身免疫病、内分泌系统疾病等的遗传学异常，并与国内外成人的同类疾病相比较，阐明我国上述儿科疾病的细胞分子遗传学亚型的类型及特点。通过分析影响药物代谢的代表性基因的多态性，及其与临床疗效、毒副作用的关系，建立从基因水平评价药物疗效、毒副作用的技术与方法。

第一部分，以神经母细胞瘤为切入点了解儿童重要疾病的疾病谱特征，建立儿童疾病谱研究模式。神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是最常见的儿童恶性实体肿瘤之一，死亡率高，其发病率呈逐年升高趋势，约占所有儿童恶性肿瘤的%。因此，我们调查北京儿童医院2008年-2010年神经母细胞瘤患儿临床疾病谱特征，为我国儿童神经母细胞瘤早起诊断提供有效数据。.第二部分，儿童疾病多与遗传因素相关，遗传因素是儿童肿瘤的主要原因。以神经母细胞瘤为例，其早期诊断困难，误诊率高，原发部位隐蔽且广泛，生物学行为显示高度恶性，早期易发生远处转移，无特异性的症状和体征。探讨血管内皮细胞生长抑制因子（Vascular endothelial growth inhibitor, VEGI）基因启动子区的单核苷酸多态 (Single Nucleotide Polymorphism, SNP)与儿童神经母细胞瘤恶性程度发展的关系，进而揭示其内在分子遗传机制。采用病例对照研究方法，应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP）方法检测126例神经母细胞瘤患儿和196例健康儿童VEGI基因启动子区域-358T>C、-638A>G多态，Logistic回归模型比较OR（Odd Ratios, OR）值及95%CI（Confidence Interval, CI）分析上述多态与儿童神经母细胞瘤发展、转移的风险关系。结果显示，VEGI -358 T>C和-638 A>G多态与儿童神经母细胞瘤发展及转移相关。携带VEGI -358 CC基因型及-638 GG基因型患儿肿瘤侵袭力更强，更易发生转移。.第三部分，研究药物代谢相关基因多态性与临床疗效、毒副作用关系的研究，长春新碱是儿童肿瘤一线常用化疗药物，不同个体疗效及毒副反应有明显差异。以长春新碱治疗神经母细胞瘤为切入点，研究CYP3A4/5和ABCB1等基因多态性与长春新碱治疗儿童神母药代动力学和个体毒副反应之间关系。目前已纳入20例神母患儿并已收集使用长春新碱后不同时间点血样标本待检测。