组织蛋白酶 S在腹主动脉瘤形成中的作用及机制

腹主动脉壁细胞外基质代谢失衡、细胞凋亡及炎症反应过度是腹主动脉瘤（AAA）的主要病理过程。我们前期以AngII微量泵灌注ApoE-/-小鼠成功建立AAA的模型，免疫组化发现组织蛋白酶S（Cat S）在小鼠AAA中表达显著增加，但是Cat S参与AAA形成的机制不清。本研究将采用已拥有的ApoE-/-CatS-/-和ApoE-/-CatS-/-CatS(Tg) 小鼠观察敲除和过表达Cat S对AAA形态学改变、弹力蛋白和胶原蛋白降解及平滑肌细胞凋亡的影响；体外观察AAA致病因子通过MAPKs信号通路促进巨噬细胞Cat S表达和活性；Cat S通过激活caspase-9信号途径导致平滑肌细胞凋亡；以Cat S特异抑制剂干预，在整体水平上验证抑制Cat S对小鼠AAA的作用。本研究将论证Cat S通过降解细胞外基质在 AAA形成中起重要作用，是AAA形成新的关键因子，可能是AAA新的治疗靶点。

在本研究中，我们首先通过AngII微量泵灌注双敲除Apoe-/- Ctss-/-小鼠和Apoe-/-Ctss+/+小鼠构建了腹主动脉瘤（AAA）模型，发现：(1) Apoe-/- Ctss-/-小鼠AAA发病率较Apoe-/-Ctss+/+小鼠显著降低（10% vs. 80%）；(2) Cat S敲除后，腹主动脉腔直径、中膜内弹力蛋白碎片及胶原蛋白含量显著降低，AAA中ECM降解、SMC凋亡、血管外微血管含量及炎症细胞聚集减少；(3)体外实验证实Cat S具有促进血管平滑肌细胞（SMC）凋亡、血管生成、单核细胞和T细胞迁移及T细胞增殖的作用。此外，我们对31名AAA患者及32名健康对照者的血清研究发现：(1) AAA患者血清中Cat S 及hs-CRP含量显著高于对照组（P<0.05）；(2) 血清高Cat S水平 与 血清hs-CRP水平 呈正相关(B = 0.849, p<0.05)，两者共同与AAA直径大小呈正相关关系（p<0.05）；(3) 在预测AAA最大直径时，使用Cat S联合 hs-CRP优于单独应用Cat S。以上结果说明，Cat S是AAA形成中的一个新的关键因子，为AAA早期防治提供了一个新的治疗靶点。并且，Cat S联合hs-CRP的血清水平可间接反映AAA损伤程度，将来或能成AAA诊断标志物之一。