内质网应激蛋白ATF4调控炎症促进腹主动脉瘤形成的分子机制

Inflammation promotes extracellular matrix (ECM) remodeling at the abdominal aorta wall is one of the pathogenesis mechanism of abdominal aortic aneurysm (AAA). Our previous study has shown that inflammation promotes Cathepsin S affecting ECM degradation induce AAA formation; endoplasmic reticulum stress (ERS)-mediated apoptosis and inflammation is activated in AAA formation,but the mechanism is unclear; ERS-associated protein activating transcription factor 4 (ATF4) may be a human AAA-causing gene. Therefore, we hypothesize that ERS mediating inflammation by ATF4 promotes AAA formation. We attempt to establish AAA models in mice and rats, treating with ERS inhibitors/agonists, to clarify ERS promotes AAA formation; to establish AAA models in ATF4 knockout mice and ATF4 knockout rats to clarify inhibition of ATF4 reduces AAA formation, and utilize bone marrow transplantation to elucidate it is the bone marrow-derived ATF4 reducing AAA formation. Furthermore, we observe the molecular mechanism of ERS mediating inflammation by ATF4 in vitro. In the final, we attempt to detect the expression and the mutation of ATF4 in human AAA by gene Expression Microarray and Sanger sequencing, to verify the correlation and the clinic significance. This study aims to investigate that ERS-mediated ATF4 is a key factor of AAA formation, and it may be a new target for the treatment of AAA.

炎症促进血管壁细胞外基质（ECM）重塑是腹主动脉瘤（AAA）发病机制之一。本课题组前期研究发现：炎症介导组织蛋白酶 S降解ECM促进AAA形成；内质网应激（ERS）介导凋亡参与AAA形成并伴随活性转录因子4（ATF4）表达增加，但机制不清；全基因组外显子测序发现ATF4可能是人AAA的致病基因。提出假说：ERS通过ATF4调控炎症促进AAA形成。本研究建立AAA模型，以ERS抑制剂/激动剂干预，阐明ERS促进AAA形成；在ATF4敲除小鼠和大鼠模型阐明抑制ATF4减轻AAA形成，采用骨髓移植方法阐明是骨髓来源的ATF4减轻AAA的形成；细胞水平观察ERS通过ATF4调控炎症促进AAA的分子机制；最后全基因组表达谱芯片和Sanger测序检测人AAA的ATF4表达和突变，验证ATF4与AAA的相关性及临床意义。本研究旨在探讨ERS介导的ATF4是AAA形成的关键因子，可能是AAA治疗新靶点。

主动脉瘤是严重的致死性血管重塑性疾病。目前尚无有效的药物干预手段，主要原因是机制尚不明确。课题组通过临床和基础研究发现：.1..在胸腹主动脉瘤形成过程中都伴有平滑肌细胞的凋亡和炎症反应，并且发现通过机械性牵拉平滑肌细胞可以激活内质网应激，而内质网应激又可以促进平滑肌细胞凋亡和炎症，CHOP是内质网应激三条作用通路的共同通路，我们将C57BL小鼠CHOP基因敲除后发现小鼠平滑肌细胞的凋亡和炎症都被收到抑制，同时胸腹主动脉瘤的发生率也明显降低。因此我们确定内质网应激参与了胸腹主动脉瘤的发生。研究成果发表在病理学权威杂志The Journal of pathology。.2..在药物干预方面，发现内质网应激抑制剂TUDCA可以抑制血管紧张素II诱导的ApoE-/-小鼠腹主动脉瘤形成，发表于欧洲血管外科权威杂志Eur J Vasc Endovasc Surg，并在国际动脉粥样硬化年会上交流。本研究为主动脉瘤的发病机制提供了重要的理论依据，并为临床转化奠定了基础。.3..慢性间歇性缺氧是睡眠呼吸暂停的主要病理生理基础，研究发现慢性间歇性缺氧与多种心血管疾病有关，其主要作用机制与炎症、氧化应激、凋亡、内质网应激有关。并且临床研究也发现睡眠呼吸暂停合并腹主动脉瘤患者的瘤体增大率较单纯腹主动脉瘤患者明显增加，同时，睡眠呼吸暂停合并腹主动脉瘤患者瘤体破裂率显著升高。因此我们设想慢性间歇性缺氧是否会通过内质网应激促进腹主动脉瘤的发生。但是与我们预想恰恰相反，将BAPN诱导的胸主动脉瘤小鼠置于OSA模式的慢性间歇性低氧舱中，检测间歇性低氧对小鼠胸主动脉瘤发生与发展的影响，发现该模式的慢性间歇性低氧可显著减轻BAPN诱导的小鼠胸主动脉瘤，死亡率降低一半，机制可能是BAPN通过抑制LOX的表达，导致胶原与弹力纤维断裂增加，慢性间歇性低氧可显著促进LOX的表达，缓解BAPN诱导的弹力纤维和胶原纤维断裂，具体机制还有待进一步研究。该部分研究成果投稿ATVB中。