T细胞靶向性纳米复合物在急性排斥反应诊断与治疗中的应用

Acute rejection is one of the important reasons that affect the function of the graft and receptor postoperative survival time. There is currently a lack of reliable non-invasive method of early diagnosis of acute rejection, and there are a lot of side effects of treatment programs. T lymphocytes are one of the key cell in acute rejection process. Effective tracing and treatment of T cell activation can effectively achieve early diagnosis and effective treatment of acute rejection. In preliminary studies CD3-targeting protein nanocomposites realized very early diagnosis and effective treatment of acute rejection reaction. Preliminary material has disadvantages such as greater toxicity, non-specific release, single-chain antibody immune side effects. This study intends to use another acid-sensitive controlled-release carrier, load contrast agent, antibody Fab fragment targeting, and load PIK3IP1 gene for efficient T-cell therapy. With these improvements we hope to reduced toxicity and immunogenicity, and achieve better early diagnosis, immune suppression and efficacy function monitoring,and provide new ideas for the clinical individual anti-rejection therapy.

急性排斥反应（AR）是同种异体器官移植中影响移植物功能和受体术后生存时间的重要原因，但目前尚缺少可靠的无创性早期诊断方法，同时其化疗方案副作用较大。T淋巴细胞是AR过程的关键细胞之一。对T细胞的示踪和抑制可以实现对AR的早期诊断和有效治疗。我们在前期研究中利用靶向CD3蛋白的纳米复合物对T细胞进行体内示踪和基因治疗，实现了对AR的极早期诊断和有效治疗（ACS Nano.2012）。但同时发现前期的材料存在毒性较大、非特异性释放、单链靶向抗体潜在T细胞激活效应等缺点。本课题拟利用前期掌握的一种酸敏胞内控释载体（Angew.Chem.Int.Ed.2011）负载造影剂，进行抗体Fab段靶向化修饰后携带PIK3IP1基因进行高效T细胞抑制治疗。希望在降低毒性和免疫原性的同时，实现更佳的早期诊断、免疫抑制和疗效监测功能，以指导免疫抑制治疗方案的使用，为个体化抗排斥治疗的实现提供新的思路。

急性排斥反应（AR）是同种异体器官移植中影响移植物功能和受体术后生存时间的重要原因，但目前尚缺少可靠的无创性早期诊断方法，同时其化疗方案副作用较大。T淋巴细胞是AR过程的关键细胞之一。对T细胞的示踪和抑制可以实现对AR的早期诊断和有效治疗。我们在前期研究中利用靶向CD3蛋白的纳米复合物对T细胞进行体内示踪和基因治疗，实现了对AR的极早期诊断和有效治疗（ACS Nano.2012）。但同时发现前期的材料存在毒性较大、非特异性释放、单链靶向抗体潜在T细胞激活效应等缺点。本课题利用了前期掌握的一种酸敏胞内控释载体（Angew.Chem.Int.Ed.2011）负载造影剂，进行抗体Fab段靶向化修饰后携带PIK3IP1基因进行高效T细胞抑制治疗。实现了在降低毒性和免疫原性的同时，具备更佳的早期诊断、免疫抑制和疗效监测功能，指导免疫抑制治疗方案的使用，为个体化抗排斥治疗的实现提供了新的思路。在本课题的资助下，课题组已完成发表标注本基金的学术论文9篇，并申请国家发明专利1项。标注本基金的论文SCI总影响因子25.218，其中项目负责人为第一作者，且第一标注影响因子11.711的论文发表在消化病权威杂志Hepatology上。本项目研究进行期间，共培养出站博士后1人，毕业博士研究生6人，升任副高职称2人，进一步出国深造2人。本课题在合同规定的研究期限内，利用国家自然科学基金资助，严格执行了预定的所有研究计划中涉及的研究内容，完成了课题预期的从纳米复合物合成，到体外实验（in vitro）功能鉴定，再到动物模型体内实验（in vivo）涉及到的所有研究内容，并取得了良好的实验结果，验证了预期的科学假设，解决了课题设定的科学问题。