基于代谢网络建模及整合策略的益气活血方干预心衰代谢重构机制研究

Heart Failure is steadily increasing condition with high morbidity and mortality which is associated with structural heart remodeling and metabolic remodeling, and metabolic dysregulation is considerable important in heart failure. There are few treatments focusing on metabolic remolding, compared with interventional therapy in allusion to structural remodeling. However, Traditional Chinese Medicine (TCM) has performed its potential benefits in cardiovascular disease, and replenishing qi and activating blood formula is often used to treat heart failure. It’s suitable to adopt system biological approach to investigate myocardium metabolic remodeling. In our study, an integration strategy combining genome-scale metabolism network and target prediction of TCM was developed to mine metabolic signature of heart failure and demonstrate pharmacological mechanism of replenishing qi and activating blood formula. And this strategy can be generalized to reveal pharmacological mechanism of TCM treatment for other metabolic disorder syndrome.

高流行率和致死率使得心衰成为21世纪心血管领域最难攻克的堡垒。心衰的发展伴随着结构性重构和代谢重构，最新研究表明代谢重构的重要性不亚于结构性重构。介入等治疗手段主要针对结构性重构，然而目前干预代谢重构的治疗手段有限。气虚血瘀作为心衰的主要症候，益气活血方常被用来治疗心衰。本课题拟采取整合全基因组代谢网络建模和“成分-靶标”异质网络的方法，系统性挖掘益气活血方与代谢重构的关联。前期工作已证实益气活血方调控心衰的能量代谢，因此从代谢角度探讨其对心衰的治疗作用是重要且有潜力的。中药“多成分-多靶点-多通路”的特点决定益气活血方可能通过整体调控心肌代谢网络治疗心衰，适合使用全基因组代谢网络建模的方法考察其对心衰代谢重构的干预。 本项目将按照“靶标预测-代谢网络建模-整合关联”三步走，将计算筛选和网络建模有机结合，阐释益气活血方的药理机制，为解决中药治疗代谢性疾病的机制研究提供新思路新方法。

本项目以益气活血方治疗心衰为范例，采取整合“成分-靶标”网络和心肌全基因组代谢网络的方法，挖掘益气活血方有效成分与心衰相关代谢特征的关联，按照“靶标预测-代谢网络建模-整合关联”等三步，将计算筛选和网络建模有机结合，阐释益气活血方如何通过作用代谢相关的靶标影响心肌的代谢平衡。本项目通过挖掘心衰过程中益气活血方干预差异蛋白与代谢物的关联关系，构建益气活血方“药物-靶标-代谢物”的关联网络。网络中的代谢物和靶标主要参与的通路为亚油酸代谢，花生四烯酸代谢，嘌呤代谢，甘油磷脂代谢。以上代谢通路可能是益气活血方干预心衰代谢重构的关键代谢过程。其次，本项目通过构建心梗到心衰动态演变网络，评价临床常用中药对于心衰重构的干预情况，发现益气活血方主要通过炎症，免疫，细胞外基质以及血管新生环节等环节干预心衰。而在能量代谢方面，益气活血方中的灯盏细辛和人参具有较强的扰动作用。以上体系未来可用于中药复方干预心衰重构的机制阐释，此外还可以用于中药干预心梗到心衰动态演变过程的精细化考察。