PGE2对ILC2功能的抑制作用及其在肺部过敏性炎症中的病理意义

ILC2 is a newly defined subset of innate lymphoid cells characterized by a remarkable capacity of type 2 cytokine secertion. Hyperactivation of ILC2 is proposed to play a role in the pathogenesis of asthma. However, it remains poorly understood how its function is regulated. Pioneering studies in this laboratory demonstrated that PGE2 imposed a potent inhibitory effect on the proliferation of and IL-13 secretion by IL-33-activated ILC2 cells, and conferred protection against pulmonary allergic inflammation. As such, PGE2 may represent a previously unrecognized negative regulator of ILC2. The proposed study is aimed to verify the inhibitory effect of PGE2 on ILC function and define the underlying mechanisms of inhibition. In addition, we intend to elucidate the protective effect mediated by such an inhibitory mechanism on allergic inflammaory responses. Results from the study will allow better understanding of the regulatory network governing ILC2 function and provide new clues for therapeutic intervention of related diseases.

ILC2是新近定义的一群固有淋巴样细胞，具有强大的II细胞因子分泌能力，其过度活化可能参与了哮喘等过敏性疾病的发生发展。迄今，人们对其功能调控机制的认识仍然非常有限。前期研究中，我们发现PGE2对IL-33诱导的ILC2细胞增殖和IL-13分泌具有强烈抑制作用，并能有效抑制肺部过敏性炎症反应，提示PGE2可能是一种尚未被认知的ILC2功能的负调控分子。本项目拟利用PGE2受体特异性拮抗剂、激动剂及基因敲除小鼠，通过体内外模型确认PGE2对ILC2功能的抑制作用，明确介导PGE2抑制效应的受体亚型，并揭示其作用的分子机制。此外，我们还将致力阐释PGE2介导的ILC2功能抑制在过敏性炎症反应中的保护作用。研究结果将有助于深化对ILC2功能调控网络的认识，并为相关疾病的干预提供新的思路。

ILC2具有强大的II型细胞因子分泌能力，其过度活化可能参与了哮喘等过敏性疾病的发生发展。本项目聚焦于PGE2对ILC2功能的调控作用及其在肺部过敏性炎症中的意义，主要内容包括PGE2对ILC2细胞功能的影响，PGE2效应所涉及的受体类型和作用机制，以及PGE2效应在哮喘中的病理意义。体外研究表明，PGE2能显著抑制IL-33诱导的细胞扩增及IL-5和IL-13的产生与分泌，但对细胞存活无明显影响。该效应主要是由EP4受体所介导。体内研究显示，PGE2或EP4激动剂能显著抑制IL-33和链格孢属提取物诱导的过敏性肺部炎症。相反，EP4敲除小鼠对链格孢属提取物刺激产生更强的炎症应答。相关机制研究表明，PGE2-EP4信号能够抑制ILC2关键转录因子GATA3和IL-33受体ST2的表达，这种抑制依赖于cAMP-PKB通路，而与PIK3-AKT通路无关。本研究揭示了PGE2-EP4信号对ILC2功能的负向调节活性及其在肺部过敏性炎症反应可能发挥的作用。