基于海洋来源的活性吲哚生物碱的发现，功能导向合成以及对糖尿病靶点PTP1B的选择性抑制活性研究

Phidianidines are novel indole alkaloids with an uncommon 1,2,4-oxadiazole ring, which have been isolated from the marine opisthobranch mollusk Phidiana militaris. Up until now, there is no other report on the chemical investigation of P. militaris and the discovery of phidianidine-like indole alkaloids from marine sources. We previously did the structure modification and biological investigation of phidianidines, leading to the discovery of a series of small molecules of diabetes targeted PTP1B inhibitory activities, which is promising for further study towards anti-diabetes drugs. Hence, this project would take phidianidines as a starting point, on one hand to search for more phidianidine-like alkaloids from P. militaris and its prey sponge Smenospongia sp. in view of their chemical and ecological relationship; on the other hand to highlight on the function oriented synthesis of such molecules by introducing functional groups such as bicyclo[x,y,z]alkanes on the basis of the structure-activity relationship and bioactive mechanism studies; finally to focus on the investigation of selective PTP1B inhibitory activities towards novel specific lead compounds of PTP1B inhibitors for the treatment of diabetes. This project is significant for the targeted treatment of Diabetes and the rational utilization of marine sources.

Phidianidines是本组从中国南海软体动物Phidiana militaris中获得结构新颖罕见的含1,2,4-噁二唑环的吲哚生物碱类活性天然产物。截至目前，尚没有任何其它关于该软体动物的化学成分及phidianidine类天然产物发现的报道，而申请人对该类化合物的结构改造发现了其具有选择性抑制糖尿病靶点PTP1B的活性，值得深入研究。因此，本项目以phidianidine为出发点，一方面在化学生态学角度从该软体动物及其捕食海绵中寻找更多类似活性吲哚生物碱，另一方面重点对该类化合物在构效关系和作用机制分析的基础上引入包括双环[x,y,z]烷基在内的功能基团进行进一步功能导向结构优化，最后对获得的所有化合物聚焦于PTP1B的选择性抑制活性筛选及作用机制评价，以期获得新型基于PTP1B靶点抑制的抗糖尿病药物先导化合物。本项目对糖尿病的靶向治疗和海洋资源的合理开发利用具有重要意义。

Phidianidines是本组从中国南海软体动物Phidiana militaris中获得结构新颖罕见的含1,2,4-噁二唑环的吲哚生物碱类活性天然产物。申请人对该类化合物的结构改造发现了其具有选择性抑制糖尿病靶点PTP1B的活性，值得深入研究。因此，本项目以phidianidine为出发点，一方面在化学生态学角度从类似的软体动物及其捕食海绵中寻找更多类似生物碱，另一方面重点对该类化合物在构效关系和作用机制分析的基础进行进一步功能导向结构优化，最后对获得的所有化合物聚焦于PTP1B的选择性抑制活性筛选及作用机制评价。自2017年该项目开展以来，我们对6种海绵和7种软体动物进行了化学成分研究，分离纯化得到化合物100余个，其中生物碱类化合物68个，新化合物21个。在功能导向合成方面，我们基于phidianidine的结构骨架，改变其骨架上的基团，改造合成了130余个化合物。对分离纯化到的100余个天然产物和合成改造的130余个phidianidine类似物进行了PTP1B靶点活性抑制测试，从中发现活性化合物20余个。通过对PTP1B及其他PTP家族蛋白的活性筛选发现4个活性显著，且具有选择性抑制的化合物，选取了其中一个活性最优的化合物在进行了分子对接和深入的机制研究。同时对受本项目研究中发现和合成的化合物还进行了生物活性普筛，发现这批化合物分别在抗肿瘤、抗菌、免疫抑制和抗炎方面具有很好地生物活性。特别是在免疫抑制、抗神经炎症方面我们获得了2个先导分子，并进行了深入的靶点或机制研究，目前正在进行成药性评价。本项目对糖尿病及免疫炎症的靶向治疗和海洋生物资源的合理开发利用具有重要意义。