线粒体Cx43促进干细胞存活的作用及其机制研究

Ischemic heart diseases (IHD) are the leading cause of mobidity and mortality in the world. Stem cell therapy holds great promise for the treatment of IHD. However, poor survival of stem cell (<1%, 4 days post-tranplantation) in ischemic environment hampers the translation of this remedy from bench to bedside. Our previous data showed that mitochondria Cx43 confers cytoprotection in stem cells. Moreover, bioinformatic analysis predicted that Cx43 shares a conserved BH3 domain with known Bcl-2 family members. Hence, we hypothesize Cx43 is a new member of Bcl-2 family and Cx43 might interact with Bcl-2 family members to exert its anti-apoptotis effect. In this project, we will observe the cytoprotective effect by targeting Cx43 in mitochondria in stem cells in in vitro ischemic model and whether this transgenic stem cells show improved survival in in vivo ischemic heart and ameliorate cardiac dysfunction. We will employ proteomics and mutagenesis strategy to observe the interaction between Cx43 and Bcl-2 family members，and prove our hypothesis that Cx43 is a new member of Bcl-2 family. In summary, the proposed study will have broad impacts on enhancing stem cell therapeutic effects in ischemic heart and end-staged liver diseases etc., and mitochondrial Cx43 might be a novel potential target for stem cell transplantation.

缺血性心肌病是严重影响全球人类健康的疾病。干细胞移植对于治疗缺血性心肌病极具前景，但是移植4天后干细胞存活率<1%，成为制约该技术发展的一个瓶颈。我们的前期研究结果显示线粒体Cx43对干细胞可能有重要保护作用，且生物信息学预测发现Cx43有一个与已知Bcl-2家族蛋白一样保守的BH3结构域，提示其有可能是Bcl-2家族的新成员，通过与其他Bcl-2家族成员相互作用来发挥抗凋亡作用。我们将在体外缺血模型中进一步观察线粒体过表达Cx43对干细胞的保护效应，并在动物心肌梗死模型中确认线粒体过表达Cx43能否显著提高干细胞移植后存活率，从而改善心功能。然后利用蛋白组学及突变分析手段观察Cx43与现有Bcl-2家族成员的相互作用，并确认Cx43是否为Bcl-2家族的新成员。本研究对提高缺血性心肌病、晚期肝病等疾病的干细胞移植疗效将产生重要影响，线粒体Cx43也有望成为干细胞移植技术中新的治疗靶点。

缺血性心肌病是严重影响全球人类健康的疾病。干细胞移植对于治疗缺血性心肌病极具前景，但是移植4天后干细胞存活率<1%，成为制约该技术发展的一个瓶颈。我们的前期研究结果显示线粒体Cx43对干细胞可能有重要保护作用，且生物信息学预测发现Cx43有一个与已知Bcl-2家族蛋白一样保守的BH3结构域，提示其有可能是Bcl-2家族的新成员，并通过与其他Bcl-2家族成员相互作用发挥抗凋亡作用。我们将在体外缺血模型中进一步观察线粒体过表达Cx43对干细胞的保护效应，并在动物模型中确认线粒体过表达Cx43能否显著提高干细胞移植至梗死心脏后的存活率继而改善心功能，然后利用蛋白组学及突变分析手段观察Cx43与现有Bcl-2家族成员的相互作用，并确认Cx43是否为Bcl-2家族的新成员。本研究对提高缺血性心肌病、晚期肝病等病的干细胞移植疗效将产生重要影响，线粒体Cx43也将有望成为干细胞移植技术中新的治疗靶点。