靶向AKT激酶的2-嘧啶-5-酰胺基噻唑类小分子抑制剂及其抗瘤作用研究

基本信息
批准号:81001446
项目类别:青年科学基金项目
资助金额:17.00
负责人:邓蓉
学科分类:
依托单位:中山大学
批准年份:2010
结题年份:2013
起止时间:2011-01-01 - 2013-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:李志铭,唐军,冯玉冰,黄嘉佳,冯公侃,杨芬,马建国,孙婷
关键词:
靶向药物抗肿瘤作用2嘧啶5酰胺基噻唑类化合物信号转导AKT
结项摘要

AKT在许多人类肿瘤中处于过度激活状态,且AKT的异常活化与肿瘤的发生发展、治疗与预后密切相关,因此AKT是很好的抗肿瘤靶标。我们根据AKT的ATP结合位点,设计合成了30种2-嘧啶-5-酰胺基噻唑类化合物,并用高通量AKT1激酶活性分析法筛选出4种化合物能在体外显著抑制AKT1的活性。本课题将研究这4种抑制剂对多种AKT过度激活的肿瘤细胞的增殖抑制及凋亡诱导作用,以及此作用对AKT活性的依赖性;研究它们在细胞内通过靶向于AKT并抑制其下游靶蛋白GSK3β,mTOR,FKHR,FKHRL1的磷酸化,促使FKHR蛋白移位至胞核来发挥抗瘤作用的分子机制,及对其它靶向药物/放疗的增敏作用;研究它们对小鼠的急性毒性作用,以及单用或联合用药对AKT过度激活的肿瘤细胞裸鼠移植瘤的生长抑制作用。最后从中找出1-2个对AKT抑制作用强,具有良好抗内外抗瘤作用且毒性低的抑制剂,为将其开发成新靶点药物打下基础

项目摘要

AKT在许多人类肿瘤中处于过度激活状态,且AKT的异常活化与肿瘤的发生发展、治疗与预后密切相关,因此AKT是很好的抗肿瘤靶标。我们自主研发出靶向AKT的ATP结合位点的小分子抑制剂——2-嘧啶-5-酰胺基噻唑类化合物,并申请了国内专利。经在体外用高通量AKT1激酶活性分析试剂盒筛选,我们从30种抑制剂中筛选出化合物 DC120, DC828, DC829, DC844, DC885在体外能显著抑制AKT1激酶的活性。进一步的细胞毒实验显示,DC120对肿瘤细胞的杀伤作用最强,且荧光共振能量转移实验以及激酶谱抑制测定结果亦表明DC120能特异性地抑制AKT1激酶的活性。于是我们重点探讨了DC120体内、外抗肿瘤药效及抗瘤分子机制的研究。结果如下:(1)体外药效结果显示,DC120能显著抑制多种AKT活性高的肿瘤细胞及鼻咽癌干细胞的增殖,呈现剂量效应关系,并通过诱导细胞发生凋亡来发挥其细胞毒作用;DC120在肿瘤细胞内能通过抑制Akt的活性并使其底物蛋白GSK-3β、mTOR、FKHR、FKHRL1、PRAS40去磷酸化,促使FKHR蛋白由胞浆移位至胞核,从而阻断其下游途径并启动细胞凋亡的进程。(2)体内药效结果显示,DC120在20mg/kg/d剂量下能显著抑制CNE2和Bel7402裸鼠移植瘤的生长而无明显毒副作用,能在体内阻断Akt下游信号传导通路,从而诱导细胞发生凋亡。(3)在联合用药研究中,发现DC120时间及浓度依赖性地激活mTORC1激酶的活性及MAPK信号通路;mTORC1抑制剂RAD001能增加DC120诱导凋亡的敏感性;MEK特异性抑制剂U0126亦能明显增加DC120诱导凋亡的敏感性,10mg/kg DC120 与20mg/kg U0126联用协同抑制Bel7402裸鼠移植瘤肿瘤生长;若将DC120、U0126及RAD001合用,发现三者协同诱导细胞凋亡,效果优于任意两个合用。本研究证实DC120具有良好内外抗瘤作用且毒性低,为将其开发成新靶点药物打下基础。. 另外,我们发现激活的Akt可通过GSK3β/β-catenin/LEF-1途径上调Mre11的表达,增强肿瘤细胞对低剂量放射线诱导的DSB的修复能力。该研究为探讨AKT在DNA损伤修复系统中的作用奠定基础,为未来研发靶向AKT和DNA损伤修复通路的药物,增强肿瘤细胞对放化疗敏感性提供依据

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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