线粒体铁蛋白参与细胞电子传导链的机制研究

The current function of mitochondrial ferritin (mtFT) is thought similar to the cytosolic ferritin, which is iron oxidation and encapsulation. However, the effects of mtFT on the energy metabolism observed by several groups cannot be explained by this function. Evidences show that the cellular and tissue expression and distribution of mtFT is decoupled with the iron. Based on the catalytic activity of mtFT for reducing cytochrome c, we hypothesize that mtFT can participate the mitochondrial electron transport chain and affect the energy metabolism by reducing cytochrome c. In order to prove this hypothesis we will investigate the function of the enzymatic activity mtFT in mitochondrial and cellular level, especially its activity with cytochrome c reduction. The outcome of this project may discover a new way to influence the cellular energy metabolism and induce a shift in paradigm for the concept of mitochondrial energy conversion, which will impact the general biomedical research.

线粒体铁蛋白（mitochondrial ferritin，mtFT）作为铁蛋白家族新成员,其细胞功能迄今被认为类似于常见的细胞质铁蛋白。然而，线粒体铁蛋白与铁不相吻合的特殊组织和细胞分布，线粒体铁蛋白不受铁调节的表达应答，以及其对细胞能量代谢的特殊影响均表明相关研究对其功能的判断并不全面。申请人前期研究结果表明线粒体铁蛋白对细胞色素c的还原活性很有可能是在线粒体中发挥作用。据此，申请人提出大胆假设：线粒体铁蛋白是通过对细胞色素c的还原参与线粒体电子传导链，从而实现对氧化胁迫和细胞能量代谢的调节。为证明这一假设，本项目拟在线粒体和细胞水平上研究线粒体铁蛋白的细胞色素c还原活性在线粒体中的作用，以确认其参与线粒体电子传导链的可能性，为目前线粒体铁蛋白研究中有关其影响细胞能量代谢的疑问寻求合理解释的同时，探索线粒体铁蛋白调节或介入细胞能量代谢的新通道。

人体线粒体铁蛋白（mitochondrial ferritin，mtFT）被发现并确认为铁蛋白家族新成员。目前，对mtFT的功能的判断和认识并不全面。本项目的研究目标是揭示线粒体铁蛋白的细胞色素c的还原活性在线粒体中的作用，研究确认其参与线粒体电子传导链的可能性，解释目前线粒体铁蛋白研究中对其影响细胞能量代谢的疑问，以便发现线粒体铁蛋白调节或介入细胞能量代谢的新通路。项目执行期间，表达纯化的mtFT的铁氧化酶催化活性较弱，但可以单独催化细胞色素C的还原。在蓝光辐照下，铁蛋白可以释放二价铁离子。基于这一发现，我们实现了铁蛋白内核水铁矿的人工合成，并在细胞水平分析测试了人工合成水铁矿的蓝光活性，实现了利用蓝光通过增加细胞内二价铁离子达到胞内ROS上升，从而达到杀伤细胞的目的。以荷瘤小鼠为模型，水铁矿同样可以在蓝光诱导下杀伤癌组织。上述发现为肿瘤治疗提供了新的疗法。蓝光可以影响细胞ATP合成，并且和铁有关的实验结果，也为继续研究mtFT的功能提供了新的方向。