驻极体及载药系统的电场效应对增生性瘢痕的抑制作用及机制研究

Scar repairing is one of the difficult medical problems.Exploring on the mechanism of scar formation and therapy has been the hot research topics of molecular biology, biological physics, biomedical engineering, tissue engineering, clinical medicine and pharmacology. In this study, we use electret technology and pharmaceutical technology to prepare the electret, 5-fluorouracil (5-Fu) transdermal system (drug system) and electret 5-Fu transdermal system (electret drug system). The charge storage stability, drug storage and release behaviors of the electret and electret drug system, drug distribution in varies skin tissue, as well as the influence factors are to be studied from the aspect of interaction between electric field and drug molecules. A hypertrophic scar (HS) model in the rabbit ear is to be produced. And some key biological parameters, such as collogens I and III, fibroblasts, transforming growth factor (TGF-B1), cysteine-containing aspartate-specific proteases (caspase)-3, caspase-9, P311, tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP), matrix metalloproteinase (MMP)etc., are to be studied to explore the mechanism of electret on scar repairing. We hope our study can open new electret frontiers in biomedical application, and provide new ideas and scientific evidence for wound healing and scar repairing.

瘢痕修复是当前亟待解决的医学难题之一,探索瘢痕的形成机理及其治疗方法成为分子生物学、生物物理学、生物医学工程学、组织工程学和临床医药学等学科的研究热点。本研究采用驻极体技术和药剂学技术，研制驻极体、5-氟尿嘧啶和驻极体5-氟尿嘧啶贴剂，从电场与药物粒子的相互作用出发，研究驻极体和驻极体载药系统的电荷储存稳定性，各类载药系统中药物贮存、释放规律、皮肤深层组织中的分布及其它们的影响因素。利用兔耳增生性瘢痕模型，对瘢痕的关键生化指标I型胶原、III型胶原、成纤维细胞、转化生长因子、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶组织抑制因子和基质金属蛋白酶等进行研究，首次探讨驻极体及驻极体载药系统对瘢痕组织形态学、分子生物学变化规律的影响，阐明驻极体治疗增生性瘢痕的机制，并为驻极体在生物医药学方面的应用开拓新的领域，为创面治疗和瘢痕修复提供一种新的思路和科学依据。

瘢痕修复是当前亟待解决的医学难题之一，对增生性瘢痕的形成原因及基本生物学特性进行探讨，对瘢痕的修复和治疗具有积极意义。本研究采用驻极体技术和药剂学技术，研制驻极体、5-氟尿嘧啶和驻极体-5-氟尿嘧啶贴剂，从电场与药物离子的相互作用出发，研究驻极体和驻极体载药系统的电荷储存稳定性，各类载药系统中药物贮存和释放规律及其影响因素；通过免疫组织化学、分子生物学和细胞学研究，探讨驻极体联用药物对瘢痕生长抑制作用的机制。主要研究结果如下：. （1）制备了各类符合药剂学研究的经皮给药贴剂，贴剂相关参数、电荷输运规律、药物释放以及经皮渗透规律的研究表明：①不同表面电位的驻极体贴剂和驻极体5-FU贴剂的电荷储存稳定性强。②驻极体产生的外静电场既可以改变贴剂内基质的结构，降低贴剂持黏力，又能使贴剂内药物极化，并在贴剂内定向迁移，有利于药物的释放。③驻极体联用5-Fu显著增加了5-Fu的经皮吸收，驻极体的表面电位越高，累积释药量越大，皮肤中的药物滞留量也越高，瘢痕皮肤中药物的滞留量大于正常皮肤，有利于创面修复和对瘢痕生长的调控。.（2）免疫组织化学和分子生物学研究表明，驻极体联合5-FU用药抑制瘢痕增生的作用机制为一方面通过抑制TGF-β的活化，而抑制Smad2/3的活化，通过TGF-β/Smads信号通路抑制胶原的合成，进而抑制瘢痕的增生。另一方面通过抑制TGF-β的活化而抑制TIMP1的活性，增大MMP1/TIMP1的比例，进而促进细胞外基质的降解，减少其聚集，从而抑制瘢痕的增生。.（3）细胞学研究表明，负极性驻极体可以促进细胞生长，有利于创面愈合及抑制创面愈合过程中的炎症反应，抑制增生性瘢痕的初期形成。5-FU主要抑制G1期成纤维细胞的分裂，从而延缓成纤维细胞的增殖，抑制瘢痕的生长。正极性驻极体联用5-FU，增强了对G1期细胞分裂的抑制作用，进一步延缓成纤维细胞的增殖，即两者对增生性瘢痕的生长抑制具有协同作用。负极性驻极体既可以联合5-FU抑制瘢痕的生长，又可以调控5-FU对细胞的毒性作用，控制瘢痕组织的生长节奏。