白血病相关蛋白AML1-ETO调控丙酮酸激酶M2的机制及生物学意义

It remains unclear whether leukemias have a similarly increased dependence on aerobic glycolysis(Warburg effect）. We recently found that AML1-ETO fusion protein, generated from chromosomal translocation t(8;21) which specifically exists in M2 type of acute myeloid leukemia(AML), inhibited pyruvate kinase isozymes M2(PKM2）at mRNA and protein level. PKM2 expression in AML1-ETO positive M2 patients is lower than that of healthy controls.Mechanism study revealed that AML1-ETO induces PKM2 nuclear translocation and interacts with PKM2. Based on these original findings,we plan to investigate the molecular mechanism of AML1-ETO inhibiting PKM2 and its effects on leukemic cell glycolysis，proliferation and differentiation. We will also explore the potential alteration of PKM2 and glycolysis in M2 patients. These studies will shed new insights for the mechanism of AML1-ETO related AML pathogenesis and provide novel clues for glucose metabolism-targeted therapy.

白血病是否像实体瘤一样存在活跃的有氧糖酵解代谢（Warburg效应）尚无定论。最近，本课题组发现，M2型急性髓系白血病（AML）中存在的特异染色体易位t(8; 21)产生的AML1-ETO融合蛋白抑制糖酵解途径限速酶丙酮酸激酶M2（PKM2）的表达，AML1-ETO阳性的病人骨髓细胞中PKM2水平低于健康对照组。进一步研究发现，AML1-ETO促进PKM2入核并与PKM2存在相互作用。本项目拟以这些前期工作为基础，深入研究AML1-ETO调控PKM2的分子机制及其对白血病细胞糖代谢和增殖、分化的影响，并探讨AML病人是否存在PKM2等糖酵解基因和糖代谢异常。该项目将从全新的角度认识AML1-ETO相关AML的发生机制，为探索通过干预糖代谢途径来治疗AML的策略提供新的线索，具有重要的理论和实践意义。

白血病是否像实体瘤一样存在活跃的有氧糖酵解代谢（Warburg 效应）尚无定论。本课题组前期发现M2型急性髓系白血病（AML）中存在的特异染色体易位t(8; 21)产生的AML1-ETO 融合蛋白抑制糖酵解途径限速酶丙酮酸激酶M2（PKM2）的表达，AML1-ETO阳性的病人骨髓细胞中PKM2 水平低于健康对照组。在此基础上，本项目从四个方面对AML1-ETO调控PKM2的机制及其意义开展研究，发现AML-ETO通过直接结合基因启动子在转录水平下调PKM2，从而促进白血病细胞的Warburg效应，提示PKM2具有作为AML诊断的biomarker的潜力。进一步研究发现，肿瘤细胞中PKM2蛋白作为共抑制因子抑制P53转录活性，赋予肿瘤细胞在DNA损伤发生时的增殖优势。同时，PKM2作为蛋白激酶直接磷酸化组蛋白H2AX，增加了肿瘤细胞的DNA损伤和基因组不稳定性。上述“代谢功能”和“非代谢功能”的揭示大大丰富了目前对PKM2促进白血病和肿瘤发生机制的认识，为探索通过干预糖酵解代谢途径特别是靶向PKM2来治疗白血病和肿瘤提供新的线索，具有重要的理论和实践意义。总之，申请书中四项研究内容均按照计划完成，并将研究结果从白血病向实体瘤细胞拓展，为深入研究PKM2促进肿瘤的机制奠定了基础。目前，研究成果申请人作为通讯作者分别发表在国际学术期刊J Biol Chem，Oncotarget和Leukemia & Lymphoma 上。