磷酸酶PTEN在巨噬细胞介导的抗隐球菌固有免疫反应中的作用机制研究

Cryptococcus neoformans is a leading cause of fatal mycosis in immunocompromised patients around the world. Despite appropriate anti-fungal treatment, the management of cryptococcosis remains challenging. Macrophages are crucial for control of cryptococcal disease, the prognosis of cryptococcosis correlates with macrophage polarization status, the IFNγ induced M1 polarization marks protective responses. In our previous study, we found that IFN-γ stimulation can up regulate phosphatase and tensin homolog (PTEN) expression, a known antagonist to phosphoinositide 3-kinase (PI3K) in macrophages, and PTEN knockdown attenuated the activation and microbicidal function of macrophages. In this study, we intend to dissect the exact mechanisms that underline PTEN induced protective immune response, which are of great significance to provide novel ideas and possible strategies for the immunotherapy of cryptococcus infection.

新型隐球菌是免疫缺陷患者致死性真菌感染的首要来源，其感染发病率及死亡率高，现有的抗真菌药物治疗效果较差。隐球菌感染患者一般伴有不同程度的免疫缺陷，通过免疫调控机制重建或适当增强宿主的保护性免疫反应可以有效提高药物治疗的效果。机体针对隐球菌感染的主要保护性反应是巨噬细胞介导的适应性免疫应答，巨噬细胞在IFN-γ作用后活化为M1型巨噬细胞，可以更有效的清除并杀伤隐球菌。本课题组前期研究发现，IFN-γ可以上调PI3K-Akt信号通路中抑制性分子PTEN的表达，抑制GSK3的磷酸化失活，进一步抑制IL-10的产生，从而抑制TLR信号的负反馈环路，最终促进巨噬细胞活化，增强其抗感染能力。基于我们前期的研究工作与相关研究结果，本课题拟深入研究PTEN在经典活化的巨噬细胞抗隐球菌感染中的作用以及其具体分子机制，通过明确在隐球菌感染中PTEN的免疫调控作用,为探讨免疫干预治疗隐球菌的新途径提供理论依据。

新型隐球菌是免疫缺陷患者致死性真菌感染的首要来源，其感染发病率及死亡率高，现有的抗真菌药物治疗效果较差。隐球菌感染患者一般伴有不同程度的免疫缺陷，通过免疫调控机制重建或适当增强宿主的保护性免疫反应可以有效提高药物治疗的效果。机体针对隐球菌感染的主要保护性反应是单核-巨噬细胞介导的适应性免疫应答，巨噬细胞在IFN-γ作用后向M1型巨噬细胞转化，可以更有效的清除并杀伤隐球菌。本项目旨在通过探讨PTEN对巨噬细胞免疫应答的影响及调控机制，阐明IFN-γ 调控巨噬细胞活化的分子机制，同时明确IFN-γ调控PTEN 表达的机制以及在此基础上PTEN 在隐球菌感染免疫应答中可能发挥的调控机制及其对疾病发生发展的影响，为临床免疫干预治疗隐球菌感染提供理论依据。通过本项目的研究我们发现： IFN-γ能够通过下调巨噬细胞miR-3473b的表达进而增加其PTEN的表达，而PTEN可以通过调控PI-3K-Akt信号通路，抑制GSK3的磷酸化抑制IL-10的产生，增加TNFα、IL-12等促炎因子的产生，从而增强单核巨噬细胞对感染的免疫应答能力。此外通过隐球菌感染后转录组测序发现，炎症趋化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、IL-1B、CCL1等表达明显上调，为今后抗真菌研究提供了新的切入点。通过我们的研究，为免疫干预治疗隐球菌感染提供了理论支持。