基于DNA编码蛋白表位模拟物库的靶向蛋白相互作用研究

Targeting Protein-Protein Interactions (PPIs) is a wide-open field for drug discovery and chemical biology. In this study, we plan to address the issue with a dedicated compound library design featuring macrocyclic protein secondary structures as privileged scaffolds, by employing DNA-Encoded Chemical Library Technology, an emerging drug discovery technology. Three DNA-encoded protein epitope mimetic libraries will be constructed based on different types of constant macrocyclic scaffolds. Further selection campaigns against important pharmaceutical PPI targets like HER2/neu and TNF-a will result in synthetic binders with antibody-like high specificity and affinity. These results would illustrate a general strategy to generate synthetic binders against “difficult targets” like PPIs. Furthermore, binders harvested from the DNA-encoded protein epitope mimetic libraries could enable practical applications, such as small-molecule drug conjugates and protein-specific chemical probes.

靶向蛋白相互作用是当前新药研发和化学生物学的重要研究领域。本项目以大环化的蛋白二级结构为优势骨架，通过药物研发中的新兴技术——DNA编码分子库技术，针对蛋白相互作用，合成专用分子库。项目拟构建三个基于恒定大环骨架的DNA编码蛋白表位模拟物库，对与重大疾病相关的蛋白相互作用靶标：HER2/neu和肿瘤坏死因子（TNF-a）进行筛选，得到与抗体具有类似高特异性、高亲和力的合成配体。项目将解决传统药物研发中蛋白相互作用“难成药”的困难，针对不同类型蛋白相互作用，探索获得靶向合成配体的通用技术途径。进一步地，本研究还将在筛选DNA编码蛋白表位模拟物库的基础上，发展筛选获得的合成配体的功能化应用，例如小分子偶联药物和蛋白靶向分子探针。

靶向蛋白相互作用是当前新药研发和化学生物学的重要研究领域。本项目以大环化的蛋白二级结构为优势骨架，通过药物研发中的新兴技术——DNA编码分子库技术，针对蛋白相互作用，合成专用分子库。本项目在研究计划的基础上，围绕研究目标，通过努力，在下面三个方面取得了系统性的研究进展：（1）开发了一种“单双链互变”策略用于分子库编码；（2）发展了十余种分子库合成新方法；（3）实现了活细胞膜蛋白为靶标，对DNA编码蛋白表位模拟物库筛选并获得了新配体。这些研究成果为通过DNA编码分子库获得药物先导化合物治疗重大疾病提供了新思路与新技术。.通过项目实施，已公开发表SCI论文19篇（均标准项目号：21907011），包括：Nat. Chem.（2篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（1篇）、Chem. Sci.（2篇）、Chin. Chem. Lett.（1篇）、Org. Chem. Front.（1篇）、Org. Lett.（4篇）。获授权专利1项，在申请专利1项。培养硕士毕业生4名。