Mcl-1/Bcl-2双重选择性抑制剂的设计合成与抗AML活性评价

We aim to develop dual Bcl-2/Mcl-1 inhibitors for acute myeloid leukemia (AML) treatment. Bcl-2 and Mcl-1 are two main antiapoptotic proteins to protect cell from apoptosis in AML and inhibition of both proteins are required for apoptosis induction. Based on the structural analysis of the Bcl-2, Bcl-xL and Mcl-1 and virtual screening with the in-house library, we found that the lead compounds A9 and B3 bearing indol and benzimidazole, respectively, have dual inhibitory effects on Mcl-1 and Bcl-2. Both compounds will be further optimized to increase their inhibitory ability on Mcl-1/Bcl-2 while sparing Bcl-xL. We will develop a novel group of Bcl-2/Mcl-1 inhibitors for AML treatment without severe toxicity.

Bcl-2和Mcl-1是保护AML细胞不发生凋亡的重要抗凋亡蛋白，同时抑制Bcl-2和Mcl-1可能对不良预后型AML更为有效。在对Bcl-2家族蛋白空间结构的认识以及分子模拟的基础上，对兼有抑制Mcl-1和Bcl-2活性的吲哚类化合物A9和苯并咪唑类化合物B3进行结构优化和构效关系研究，寻找双重抑制Mcl-1和Bcl-2，但不抑制Bcl-xL的化合物。有望发现一类新型低毒的Bcl-2/Mcl-1双重抑制剂用于治疗AML。

Bcl-2蛋白家族在细胞周期中起到至关重要的作用，抗凋亡蛋白家族成员Bcl-2和Mcl-1是近年来抗肿瘤热门靶点之一。本研究运用计算机辅助药物设计工具，对前期筛选得到的先导化合物A9、B3进行深入的结构修饰，以提高其与Bcl-2/Mcl-1的结合能力。设计并合成了Bcl-2/Mcl-1小分子抑制剂105个，部分化合物在分子水平表现出与阳性对照Gossypol相当的抑制活性(Ki~0.1µM)，建立了构效关系。基于实验室前期对青蒿素类衍生物作用机制的研究结果，设计并合成了13个青蒿琥酯与Venetoclax的拼合物，该类化合物能够发挥直接抑制Bcl-2蛋白并间接抑制Mcl-1蛋白的活性。代表化合物DHA-199-A1对Bcl-2蛋白的抑制水平与Venetoclax相当(Ki<1 nM)，对AML细胞THP-1、Molm-13显示出强效抑制活性(IC50~80 nM)，Western实验结果证明其/能够上调Noxa蛋白，起到间接抑制Mcl-1的作用。本研究通过两方面的内容，发现了同时抑制Bcl-2/Mcl-1蛋白的小分子化合物，有望规避Venetoclax潜在的耐药性，对AML的治疗提供新的思路与研究基础。