新型小分子化合物SKLB-Y023抗肺纤维化的作用机制研究

Pulmonary fibrosis is clinically associated with radiotherapy and drug adverse reaction, as well as unknown reasons, which termed idiopathic pulmonary fibrosis. Nowadays, there is no ideal therapeutics for pulmonary fibrosis. Our previous works showed that FGFRs were highly expressed in fibroblasts, which was consistent with other reports. We also found that CD11b+Gr-1+ inflammatory cells ahead of fibrosis expressed FGFRs. Thus, we postulate that FGFRs may be a therapeutic target for pulmonary fibrosis. After our previous design, synthesis and in vitro screening, we found the compound SKLB-Y023 could inhibit effectively the activities of FGFRs kinase and the proliferation of fibroblasts. SKLB-Y023 also reduced the numbers of CD11b+Gr-1+ inflammatory cells in the early stage of pulmonary fibrosis. Base on the preliminary study, this study will further investigate the effect of SKLB-Y023 on pulmonary fibrosis and assess its safety in vivo. We will investigate the effect of SKLB-Y023 on CD11b+Gr-1+ inflammatory cells and clarify the underlying mechanism of anti-pulmonary fibrosis through FGF/FGFR signaling pathway inhibition. This study will provide a novel therapeutical idea for pulmonary fibrosis.

肺纤维化在临床上可由肿瘤放疗与药物等引起、也包括病因不明的特发性肺纤维化，但治疗效果不理想。已知成纤维细胞生长因子受体FGFRs在成纤维细胞中高表达，而我们前期研究也发现FGFRs不仅在成纤维细胞中高表达，也在肺纤维化前期的CD11b+Gr-1+炎性细胞中高表达。由此我们推测FGFRs可能为肺纤维化的治疗靶点。我们前期经设计、合成及体外筛选得到的新型小分子化合物SKLB-Y023能有效抑制FGFRs酪氨酸激酶活性、并能抑制成纤维细胞增殖，还可以减少肺纤维化前期的CD11b+Gr-1+炎性细胞数量。本研究拟在前期基础上，进一步研究SKLB-Y023在动物体内治疗肺纤维化作用及其安全性，特别深入研究SKLB-Y023作用于肺纤维化前期CD11b+Gr-1+炎性细胞及通过抑制FGF/FGFR信号通路抗肺纤维化的潜在机制。本课题将为基于FGF/FGFR信号通路抗肺纤维化作用及机制研究提供新思路。

肺纤维化在临床上可由肿瘤放疗与药物等引起、也包括病因不明的特发性肺纤维化，目前有且只要两个上市药物（吡非尼酮和尼达尼布），且具有一定的副作用，因此开展肺纤维化发病机制和药物的研究具有重要意义。我们前期研究发现FGFRs在肺纤维化中有重要作用，且上市药物尼达尼布也为靶向FGFR,VEGFR,PDGFR的三联血管抑制剂，而我们团队前期发现的SKLB-Y023也具有明显抑制FGFRs作用，因此，在青年科学基金的资助下，我们开展了以前期发现的SKLB-Y023为先导化合物的靶向FGFR药物设计、合成及药理学等研究，并且深入研究SKLB-Y023抗肺纤维化的作用机制。分别合成了吲唑类衍生物等两类化合物，并对其激酶活性进行测试，发现两类结构对FGFR1激酶都具有较好的抑制作用，其中多个化合物抑制FGFR1激酶达到10nM以下，而且还具有良好的抑制VEGFR、PDGFR等激酶作用，体外细胞研究结果表明多个化合物具有抗多种成纤维细胞和抗多种肿瘤细胞作用，且体内也具有抗肺纤维化作用。此外还发现CD11b+Gr-1+炎性细胞（MDSCs）在博来霉素引起的肺纤维化中高表达，前期尤为明显。SKLB-Y023等化合物能够抑制CD11b+Gr-1+炎性细胞在肺纤维化前期的增多，因此抑制CD11b+Gr-1+炎性细胞可以为治疗肺纤维化提供新的思路。此外，我们研究发现硝呋奇特（Nifuroxazide）可以治疗肺纤维化，为硝呋奇特的药理学研究提供线索，也为老药新用研究肺纤维化提供思路。在本项目的支持下，已经以第一作者或通讯作者在cell death and disease等SCI杂志发表论文7篇，申请相关的发明专利3项，参与国内学术会议3人次。