新型含硒多肽聚合物的精准合成及其抗癌应用研究

Cancer is one of the leading causes of death for human beings all around the world. Great efforts have been devoted to develop efficient ways for cancer treatments, among which the polymeric anticancer nanomedicines with high efficacy and low toxicity have been shown great potential. In this proposal, we plan to precisely synthesize a series of structural well-defined selenium-containing polypeptide block copolymers with the designed molecular weight and a narrow molecular weight distribution using N-carboxyanhydride (NCA) polymerization, as well as with the designed peptide sequence using solid-phase synthesis, achieving their accurate self-assembly and controlled disassembly triggered by reactive oxygen species (ROS). The self-assembly behaviors and secondary α-helical structures of these selenium-containing polypeptides with different selenium-containing monomers and degree of polymerization will be investigated. Furthermore, the relationship between the chemical structures and biological performances will be studied to obtain optimized drug delivery systems with high drug-loading efficacy, sensitive stimuli-responsive property, reduced side effect, and excellent anticancer efficacy. This project will develop a type of novel biocompatible selenium-containing polymer with well-defined chemical structure and stimuli-responsive property, which will provide new approaches for developing novel polymeric drug delivery systems.

癌症是威胁人类生命健康的重大疾病之一，发展高效低毒的聚合物纳米药物是攻克癌症的重要方向。本项目拟通过氨基酸环内酸酐开环聚合精准合成一系列分子量和分子量分布可控的含硒多肽嵌段聚合物，以及采用多肽固相合成方法制备氨基酸数目和序列精确控制的含硒多肽嵌段高分子，调控其在溶液中的精准自组装以及在氧化环境下的可控解组装，阐明其化学结构与自组装行为以及多肽二级结构之间的规律。通过研究含硒多肽高分子纳米药物与肿瘤治疗的构效关系，优化得到具有高效装载药物、灵敏刺激响应、低毒副作用以及优异抗癌效果的含硒多肽嵌段聚合物。通过本项目的实施，拟发展一类新型的化学结构精准控制的生物相容性含硒多肽嵌段高分子，为聚合物纳米载药体系提供新思路和新途径。

恶性肿瘤严重威胁我国人民的生命健康。近年来，肿瘤免疫疗法迅速发展，其与传统疗法例如化疗等的联合用药正在深刻改变着临床肿瘤治疗的格局。因此，发展能够有效联合化疗与免疫治疗的抗肿瘤纳米药物是攻克恶性肿瘤的重要方向之一。本项目利用硒元素在体内能够维持氧化还原平衡和调节免疫的特点，精准合成了一类分子结构确定的含硒多肽，调控了其在溶液中的精准自组装以及在氧化环境下的可控解组装，阐明了其化学结构与氧化响应性质之间的规律，研究了硒肽激活肿瘤免疫治疗的生物学效应，实现了恶性肿瘤的有效治疗。. 我们首先合成了能够用于多肽固相合成的硒氨基酸，并利用多肽固相合成技术，采用模块化的设计理念，精确合成了具有肿瘤靶向、酶响应粒径缩小、活性氧响应药物释放以及激活自然杀伤细胞实现肿瘤免疫治疗功能的硒肽，有效增强了肿瘤化疗/免疫联合治疗的效果。我们的研究发现，该硒肽具有良好的生物相容性，能够在肿瘤组织中有效富集与深层次组织渗透，同时具有快速、灵敏响应对应于癌细胞中的低浓度活性氧（约100 μM）的特点，并引发氧化脱硒现象，其含硒氧化产物能够激活自然杀伤细胞的免疫活性。此外，我们还证明了该类硒肽具有消除活性氧，降低正常细胞的氧化损伤和巨噬细胞的炎症反应的功能。综上所述，本项目发展了一类分子结构可精准设计和制备的硒肽，为含硒纳米材料扩展了新类型，在肿瘤免疫治疗、炎症类疾病治疗、以及营养健康等领域具有潜在的重要应用。