冬凌草甲素调节T细胞免疫在急性放射性肠炎损伤修复中的作用及其靶点研究

Radiation enteritis continues to be a major health concern in recipients of pelvic and abdominal radiation therapy, seriously affect the patient’s health and quality of life because of lack of special treatment and delayed healing. Recent research found that the immune imbalance including CD4+ T lymphocytes play an important role in the pathogenesis and development of radiation enteritis via the differentiation of CD4+ T cell subgroup, such as Th17 and Treg. Oridonin is an effective compound isolated from traditional Chinese herb medicine Rabdosia rubescens, it is found to inhibit inflammation and immune response effectively by regulating Th17 cells and Tregs differentiation and function. Our research also investigated the effects of oridonin on preventing the development of colitis in mice. Oridonin treatment regulated the function of CD4+ T lymphocytes by mediating activation and differentiation of Th17. Our study wants to further assess the effect and regulatory mechanism of oridonin on CD4+ T cells in acute radiation enteritis by techniques of cell biology and molecular biology. In particular, we will look at the differentiation and function of CD4+ T cell. Then find the target using proteomic technique. The completion of this project will help to deepen understanding of mechanism of CD4+ T cell differentiation, and find out new strategies for radiation enteritis.

放射性肠炎是腹盆腔肿瘤放疗后出现的常见并发症，缺乏特效治疗手段，迁延不愈，影响患者的生命健康和生活质量。近来研究表明，在放射性肠炎的发生发展机制中，包括CD4+ T细胞免疫在内的免疫失衡扮演着重要角色，其机制可能涉及Th17、Treg等CD4+ T亚群的分化及功能异常。冬凌草甲素是提取自冬凌草的一种活性成分，研究证实其可通过调控Th17、Treg等细胞分化及功能而具有调节炎症的作用。我们的前期研究亦发现冬凌草甲素具有调控Th17等细胞分化，调节肠道CD4+ T细胞免疫，减轻小鼠肠道炎症的作用。因此，本项目拟进一步探索冬凌草甲素对小鼠急性放射性肠炎肠道损伤的调控作用，利用细胞生物学及分子生物学手段检测CD4+ T细胞转录因子表达、分化水平和功能的改变，探讨其机制，通过蛋白组学技术等解析相关作用靶点。此项目的完成有助于加深对CD4+ T细胞分化机制的理解，同时为放射性肠炎的治疗提供新的思路。

放射性肠炎是腹盆腔肿瘤放疗后最常见的并发症之一，也是目前放射医学研究的热点。了解放射性肠炎发生发展的免疫病理机制，并探索可能的治疗药物，可能为放射性肠炎的机制研究和治疗提供新的思路。本课题通过体内外干预放射性肠炎动物模型，结合运用细胞生物学、蛋白质生物化学等方法与技术，对放射性肠炎的免疫病理机制和冬凌草甲素对其的干预作用进行了初步研究。首先通过直线加速器照射构建放射性肠炎小鼠模型，通过细胞生物学试验等证明放射性肠炎模型内存在淋巴细胞比例及功能等的免疫病理改变。进而利用冬凌草甲素进行干预，结果证明冬凌草甲素对放射性肠炎的炎症反应有明显的治疗作用。通过蛋白质生化及细胞生物学实验等证实其可通过调节核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路表达达到调节CD4+T细胞亚群比例及功能的作用，这种对信号通路的调节可能与下调上游Toll样受体4(Toll like receptor 4,TLR4)及髓样分化因子88(myeloid differentiation factor88,MyD88)的表达相关。后续相关靶点检测的细胞生物学及蛋白组学工作正在进行中。综合上述结果，本研究为探讨放射性肠炎的免疫机制及后续可能的药物治疗探索奠定了坚实的工作基础。同时对于认识NK-κB及MAPK相关信号通路在免疫炎症反应中的扮演的角色提供了进一步的证据。