基于EGFR-TKI耐药相关生物学网络发现新靶标及克服耐药研究

TKI耐药产生仍然是治疗EGFR高表达肿瘤的主要临床问题，通常发生在开始治疗的第一年。国内外的多项克服耐药的研究及相关临床试验已经启动，但临床试验多数未观察到人们期待的疗效。本研究旨在以我们建立的EGFR耐药细胞为基础，通过组学研究得到的大量数据，构建以EGFR为核心的耐药蛋白相互作用网络，理论预测和实验结合，验证耐药网络中的关键节点蛋白（潜在靶标）的作用，同时从细胞、激酶、基因和蛋白水平及相关的信号通路等阐明EGFR耐药的分子机制，上述两方面研究相辅相成，有助于深入理解肿瘤耐药是由多种相关基因及其调节蛋白组成的复杂病理网络所调控，具有重要理论意义；以发现耐药相关的新功能蛋白为基础，筛选靶向EGFR突变位点、全新骨架的先导化合物，同时观察组合用药对耐药病理网络的干预和影响，为进一步克服EGFR耐药的药物开发、应用提供新的思路。

癌症是威胁人类健康的第一杀手，而临床治疗中由于多药耐药的出现，造成化疗的失败。因此，探究药物产生耐药性的原因和寻找有效的克服耐药的药物显得尤为重要。众所周知，人类多种常见癌症中均有EGFR高表达，其中包括我国高发的肝癌和卵巢癌，近年来分子靶向药物EGFR-TKI和抗体开始试用于治疗肝癌和卵巢癌，个别药物取得了突破性进展，但是其潜在的耐药问题值得我们关注。为了探讨EGFR家族靶向药的耐药机制，我们首先诱导和建立了多株EGFR-TKI、抗体和联合化疗的耐药细胞系，国内外未见报道，通过对这种临床前细胞模型的研究，探索肝癌和卵巢癌治疗中靶向药可能的耐药机制，从而寻找到一种能够克服EGFR靶向药耐药的有效方法，为临床上患者的耐药治疗提供线索。以上述诱导的耐药细胞为基础，通过组学研究得到的大量数据，首次构建以EGFR为核心的耐药蛋白相互作用网络，理论预测和实验结合，验证了耐药网络中的关键节点蛋白（潜在靶标）的作用，阐明了EGFR介导耐药的分子机制，有助于深入理解肿瘤耐药是由多种相关基因及其调节蛋白组成的复杂病理网络所调控，具有重要理论意义。EGFR-TKI多数为MDR-ABC药物外排泵的底物或者竞争性抑制剂，TKI耐药细胞中也多见MDR-ABC蛋白的上调，因此，我们继续开展新型MDR抑制剂的研究。构建了可靠的MDR抑制剂药效团模型，筛选并确定了一类MDR抑制剂的全新先导骨架，国内外未见报道，为进一步药物开发应用提供了基础；通过药效团模型的数据库筛选和活性评价，首次报道并证实了已上市的激酶抑制剂-Sorafenib具有MDR抑制剂的作用。相信随着“老药新用”模拟技术的不断提高，必将推动至今仍未成药的肿瘤耐药逆转剂的药物研究发展。