新型双功能手性膦亚胺催化剂的设计合成及其催化不对称膦酰化反应研究

Iminophosphane organocatalysts has stronger basicity than traditional Brønsted base catalysts, which can realize the asymmetric transformations for more challenging substrates and develop new organic reactions. This is project is to design and develop a new class of chiral bifunctional iminophosphorane organocatalysts and establish iminophosphane superbase organocatalysts library, to develop synthetic methodology of the catalysts; we wish to study iminophosphane organocatalysts for asymmetric hydrophosphonylation, providing a straightforward process for construction chiral molecules withing the stereoselective carbon-phosphorus bonds. Firstly using bifunctional iminophosphorane organocatalysts for asymmetric hydrophosphonylation of simple ketones and phosphine oxides to form quaternary chiral α-hydroxy phosphines/phosphonates. Withing the bifunctional characteristic of our catalysts, we wish to study more challenging asymmetric addition of α, β-unsaturated ketones for providing a new route to establish efficiently polyfunctionalized chiral phosphine oxides. This study has important guiding significance for exploiting potential novel chiral catalysts and asymmetric catalytic methods as well as exploiting new directions for the study of asymmetric catalysis of organic bases.

有机膦亚胺类催化剂与传统Brønsted碱催化剂相比具有更强的碱性，能够实现更具挑战性底物的不对称转化、发展新的有机反应。本项目拟开发新型的双功能手性膦亚胺催化剂并建立膦亚胺超强碱催化剂库，发展催化剂的合成方法学；研究膦亚胺催化不对称膦酰化反应，快速构建含C-P键的手性分子。首先利用双功能的膦亚胺催化剂催化简单酮类化合物的不对称膦酰化反应，快速构建含有手性季碳中心的α-羟基膦氧化合物。利用催化剂的双功能特点，进一步研究更具挑战的α, β-不饱和酮的不对称膦酰化反应，建立高效构建多官能团化的手性膦氧类化合物的新方法。这一研究对于发掘潜在的新型手性催化剂和不对称催化方法以及拓展有机碱不对称催化研究的新方向具有重要指导意义。

手性膦亚胺类超强碱催化剂体系在不对称反应领域的应用已取得了初步的研究进展，但仍面临着催化反应类型和底物范围十分有限，催化剂结构有限（以刚性骨架的单功能型为主），具有柔性骨架且具有次级作用结构单元的双功能膦亚胺催化剂例子很少。因此，设计合成新型的双功能手性膦亚胺类Brønsted强碱催化剂并建立催化剂合成方法学，发展膦亚胺催化的不对称反应用于构建重要的生物活性分子是有机化学家们研究的一个重要课题。基于以上研究背景，我们在国家自然科学基金委青年基金项目的支持立项下，开展了“新型双功能手性膦亚胺催化剂的设计合成及其催化不对称膦酰化反应”的课题研究。在项目进行过程中，我们发现虽然可以从简单天然手性氨基酸出发，经过多步反应得到膦亚胺催化剂，但是由于其对水和氧气很不稳定，所以对催化剂的提纯和分离造成很大的困难。同时我们发现课题组开发的手性季鏻盐催化剂能够高效催化上述课题所设计的膦酰化反应，而目前有机小分子季鏻盐催化剂仍面临着催化剂骨架和种类十分有限，催化反应类型和底物范围有限，不能满足结构多样的手性分子精准合成的需求。我们将原计划的“新型双功能手性膦亚胺催化剂的设计合成及其催化不对称膦酰化反应研究”研究内容进行了适当调整，开展了“新型双功能手性季鏻盐催化的不对称膦酰化反应”研究。利用双功能季鏻盐催化体系的H-键和离子对协同作用，发展了新的催化模式和新反应方法学，以手性季鏻盐催化体系实现C=O, C=N, C=C键的不对称膦酰化反应，精准高效构建手性含膦化合物，取得了很好的研究结果。目前发表科研论文3篇 (Adv. Synth. Catal., 2021, 363, 3115-3120; ChemCatChem., 2021, 13, 3754-3760; ACS Catal., 2021, 11, 14168-14180)，另有2篇在投。