新型非核苷类HIV逆转酶抑制剂的靶向设计与合成

拟采用源头设计药物策略寻找全新结构的具有高效低毒的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs)的先导物。以已知的同类临床侯选药TMC125为模板化合物，通过对其分子骨架结构B环的替换，构建三类不同结构类型的化合物；通过NNRTIs的QSAR模型对设计分子进行活性和理化性质的预测；通过小分子与生物靶点的对接模似设计与TMC125有类似空间效应和有效构象的新化合物；用化学方法合成所设计的新化合物及其类似物和衍生物；用酶、细胞及鼠模型评价抗HIV的NNRTI新先导物；用生物试验结果检验理论预测方法的可靠性、调整设计方案。本课题将药物设计、理论预测、化学合成和生物评价等环节循环往复地贯穿于研究的全过程，把传统的理论知识和现代的先进技术有机地结合起来。本课题的研究结果将为研制原创性的抗HIV新药奠定基础。本课题的开展是运用新思维、新技术、新方法设计原创性新药的一次具体实践。