CtBP调控胆固醇代谢稳态在乳腺癌恶化转移中的作用

Metastasis related death is the major reason to kill the breast cancer patients. The mechanism study of EMT and cell migration is one of the most important cancer research field in both clinical and basic medicine. Cholesterol is the component of cell membrane and regulates the membrane fluidity and the membrane bound protein function. Some studies indicate that cholesterol may be involved in the breast cancer cell EMT and migration, but the conclusion is still elusive and the mechanism is unclear. CtBP, as a well-known co-repressive transcriptional factor, is highly expressed in many types of cancer and regulates many genes involved in cancer initiation, progression and metastasis, including the genes related to cholesterol metabolism. Here, we hypothesize that CtBP promotes cancer cell metastatic migration via regulating cholesterol metabolism that increases cell membrane fluidity and stimulates membrane bound TGF-β signal pathway. By studying the mechanisms in CtBP regulating cholesterol metabolism and cholesterol regulating cell membrane fluidity and TGF-β signal pathway, we expect to prove the exist of a positive feedback loop composed of CtBP, cholesterol metabolism and TGF-β signaling pathway, which promotes the breast cancer metastasis, and provide theoretic foundation for clinical intervention and treatment of metastatic breast cancer.

乳腺癌的恶化转移是导致病人死亡的主要原因。关于乳腺癌细胞发生EMT及迁徙转移的机制是研究的热点。胆固醇是细胞膜的组分之一，既影响膜的流动性又参与调控膜蛋白功能。虽然胆固醇与乳腺癌细胞发生EMT及迁徙转移可能有关系，但是机制并不清楚。CtBP是一个在乳腺癌中过表达的转录抑制因子，参与调控了和癌症发生，发展及恶化转移相关的基因，其中包括胆固醇代谢相关基因。在此我们提出CtBP通过调控胆固醇在乳腺癌细胞中的代谢稳态影响膜的流动性，促进膜结合TGF-β信号通路进而促进细胞恶化转移的假说。通过CtBP调控胆固醇代谢机制的研究与胆固醇影响膜流动性及TGF-β信号通路活性而调控细胞EMT及迁徙转移的研究，利用乳腺癌细胞模型及小鼠乳腺癌模型，我们希望可以证明由CtBP, 胆固醇代谢，及TGF-β信号通路组成的促进肿瘤恶化转移的正反馈模型的存在，为乳腺癌恶化转移的临床干预及治疗提供理论依据。

在本研究计划中，我们深入的研究了CtBP在肿瘤细胞的胆固醇代谢过程中发挥的作用，并首次建立了胆固醇和肿瘤细胞迁徙转移的分子水平的联系。通过细胞系模型和小鼠模型，我们也证明了对胆固醇水平的干预对于肿瘤细胞的恶化转移行为有显著的影响。分子水平，我们提出了CtBP通过和ZEB1形成复合物调控SREBF2表达的基因表达调控模型。TGF-beta作为一个广泛存在的生长因子， 在过去的研究中被认为和肿瘤的恶化转移有重要的关系。在本研究中， 我们提出了胆固醇通过影响膜脂的流动性，间接调控了TGF-beta受体的稳定性。反之，TGF-beta通过调控CtBP和ZEB1的复合物的形成，直接调控SREBF2的表达。 综合而言，TGF-beta， TGF-beta受体，ZEB1/CtBP复合物，SREBF2， 胆固醇，脂膜形成了一个闭合的调控链条，起到了放大TGF-beta信号的作用，从而导致了肿瘤细胞迁徙转移的不可逆性。