miR-155调控TLR4信号，参与子痫前期发病的机制研究

胎儿是半移植体，母体对其耐受不足与许多妊娠并发症相关。研究指出小剂量脂多糖（LPS）可诱导大鼠子痫前期（PE）表型，大剂量则导致流产，说明PE伴随相对"可控的"局部炎症。我们发现，小剂量LPS可激活Toll样受体4（TLR4），上调活化蛋白1（AP-1）依赖的微小RNA155（miR-155）的表达，促滋养细胞合体化并降低其迁移能力，符合PE病理特点。而核因子κB（NF-κB）并未高度激活。因此我们假说：在母胎界面，TLR4下游AP-1和NF-κB通路分别介导滋养细胞合体化和炎症级联反应。miR-155作为该通路的分子开关，可干扰NF-κB抑制物激酶ε（IKKε）阻止NF-κB持续激活，使AP-1相对活化，参与PE发病；过度炎症刺激时，miR-155的上述反馈调控不足以抵消NF-κB的大量激活，使炎症级联反应放大，引起流产或重度PE。本研究将为妊娠炎症免疫调控及PE免疫学机制提供新的思路。

母胎界面炎症异常是子痫前期（PE）重要病生理变化之一，本研究以滋养细胞和LPS诱导的PE大鼠为模型，结合临床调查，探讨miR-155调控TLR4天然免疫信号通路并参与PE发病的机制。我们做了以下工作：1、临床调查证明重度PE病人中miR-155、TLR4、IL-6以及MCP-1等炎症分子异常表达；证明PE模型中NF-kB和AP-1信号间存在相对激活，而miR-155在其中发挥调节作用；体外实验研究炎症调控分子miR-155、CCND1、CD81及PTEN对滋养细胞增殖、迁移、合体化和失巢凋亡的作用。2、研究姜黄素对LPS刺激下炎症信号通路的作用；3、成功建立两次LPS刺激的PE样大鼠模型；4、靶向孕大鼠胎盘表达miR-155，成功诱导PE样表型。以上结果表明，miR-155参与了TLR4介导的炎症通路的自身调控，而这种调控异常是PE发病的重要机制之一。