神经导向因子受体Robo3突变导致水平斜视麻痹症(HGPPS)机制的研究

水平斜视麻痹症(HGPPS)是常染色体隐性遗传的神经发育性疾病。Robo3突变导致感觉、运动神经传导通路异常是HGPPS发病的原因。哺乳动物神经发育过程中，Robo3的功能是拮抗Slit/Robo的排斥信号。Robo3结构功能的改变导致HGPPS发病的机制仍不清楚。本项目在我们发现Robo3拮抗Slit/Robo排斥信号的作用机制不是竞争性与Slit结合，而是通过降解Robo1/2蛋白的水平的基础上，结合HGPPS不同家系中Robo3基因的突变位点，通过突变体体外功能分析、免疫细胞化学、结构与功能关系分析等方法，研究Robo3功能位点的突变导致HGPPS发病的分子机制及Robo3降解Robo1/2蛋白的途径，揭示HGPPS发病的机制及Robo3拮抗Slit/Robo排斥信号的分子机制，将有助于进一步了解神经系统发育的规律，并为临床治疗发育性疾病提供前瞻性思路。

水平性斜视麻痹症（HGPPS）是常染色体隐性遗传的神经发育性疾病，Robo3基因突变是其生物学基础。但是，Robo3结构功能的改变导致HGPPS发病的机制并不清楚。哺乳动物神经发育过程中，Robo3主要是拮抗Slit2/Robo1/2的排斥信号。在本项目中，我们进一步研究了Robo3基因突变对神经细胞发育的影响。我们发现，Robo3基因突变能够影响神经细胞的发育和向对侧迁移，其作用机制与失去拮抗Slit2/Robo1/2信号通路的能力有关。我们还发现，Robo3对Slit2/Robo1/2的信号通路的影响并不是通过竞争性与Slit2结合，而是通过促进Robo1/2在溶酶体内降解，降低Robo1/2蛋白水平。我们的研究不仅有助于促进对HGPPS发病机制的理解，而也为该病的临床治疗提供了新的思路。