白细胞介素27介导免疫失衡在早产发病中的作用及机制研究

Preterm birth(PTB) is a multi-factor syndrome, and immune imbalance is the key step of its pathological process. Our previous studies demonstrated that the level of IL-27/IL-27R significantly increased in serum and fetal membrane tissue of preterm birth group compare to normal group(P<0.05)，suggesting that IL-27 may play an important role in PTB, although mechanisms underlying is unclear. The project is therefore designed to investigate whether IL-27 facilitate the pathological process of preterm birth via inducing excessive inflammation by indirectly triggering Th1/Th2/Th17/Treg imbalance or directly effect on the human amniotic epithelial cells（hAPCs）and human uterine smooth muscle cells(hUtSMC). To investigate the role and potential mechanisms of IL-27 mediated immune imbalance in PTB separately from the systemic peripheral circulation to the maternal-fetal interface，from the direct effect to the indirect effect，from in vitro experiment to in vivo experiment. This study will further enrich the etiological theory of PTB and explore the potential molecular target for its diagnosis and treatment.

早产是一种多因素综合征，免疫失衡是导致其发病的关键环节。本课题组前期研究发现，IL-27/IL-27R在早产病人血清和胎膜组织中显著升高（P<0.05），提示IL-27可能促进早产的发生，但其机制不清。本研究拟通过临床标本、原代羊膜上皮细胞和子宫平滑肌细胞及已建立的早产小鼠模型，利用流式细胞仪、基因/蛋白芯片和质粒转染等技术，探索IL-27是否通过间接触发Th1/Th2/Th17/Treg失衡或直接作用于母胎界面的羊膜上皮细胞和子宫平滑肌细胞引起过度性炎性效应而促进早产发生。从全身至局部，从直接作用至间接作用，从体外至体内逐步揭示IL-27介导免疫失衡导致早产的作用及其机制，进一步丰富早产的病因学说及探究早产诊治的潜在分子靶点。

早产是一种多因素综合征，免疫失衡是导致其发病的关键环节。本课题组前期研究发现，免疫调节因子IL-27及其受体IL-27R在早产患者血清和胎膜组织中显著升高（P<0.05），提示IL-27可能促进早产的发生，但其机制不清。本课题围绕“27介导免疫失衡在早产发病中的作用及机制”展开研究，主要完成了以下工作：1）基于生物信息学策略，从宏观层面阐明IL-27/IL-27R在早产及足月各种组织中的表达图谱，发现其在外周循环和母胎界面中的增加与早产发生有关。而这一过程涉及免疫炎症活动的激活以及免疫细胞的紊乱。2）进一步在人原代PBMC中探究IL-27的分子作用，证明IL-27 通过激活JAK2/STAT1 信号通路，可加强自身信号在PBMC中的传导，并上调 PBMC 中 Th1 细胞相关分子和炎性细胞因子的表达，而IL-27 激活的 PBMC 可诱导母胎界面促炎反应。这揭示了IL-27通过作用于外周免疫细胞而间接介导早产母胎界面免疫炎症失衡的分子机制。3）通过体外处理人胎膜组织样本，证明了IL-27信号可直接作用于母胎界面组织，通过激活JAK2/STAT1/STAT3 信号通路诱导CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 的表达而介导早产相关的Th1 细胞浸润。4）利用WSX-1缺陷型和野生型小鼠建立早产动物模型，从体内验证了IL-27介导早产母胎界面炎症失衡，并基于人类羊膜细胞系（WISH）和人类子宫平滑肌细胞系（HMSMC）研究发现IL-27信号可直接作用于母胎界面激活ERK 信号通路诱导过度性炎症而导致早产。总之，本课题从体外到体内、从系统到局部，层层深入探讨了IL-27在早产病理生理过程中的作用，揭示其通过直接和间接的方式介导早产免疫失衡的分子机制，为早产的机制研究提供了新的理论支持，为其预防和治疗提供潜在的分子靶点，顺利完成了计划研究内容，达到预期科研目标。本团队将在此基础上，对早产免疫机制展开进一步的拓展研究。