肠道微生态在高脂饮食诱导NAFLD中的作用及干预研究

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）对人类健康构成严重威胁。NAFLD影响肝脏功能，而且加速病毒性肝炎、酒精性肝病以及动脉粥样硬化等疾病进程。国内外报道指出肠道微生态与高脂饮食、肥胖、NAFLD存在密切关联，但其机制尚未阐明。本项目拟采用DGGE指纹谱和代谢组学等技术检测高脂饮食NAFLD大鼠模型过程中，肠道微生态的变化及其相关功能的影响，揭示肠道微生态在NAFLD发病过程中的作用；并在此基础上用三种不同作用机理的微生态制剂（抗生素、益生菌制剂VSL#3、乳果糖）进行微生态干预，进一步明确肠道微生态在NAFLD发病过程中的作用及其干预机制，并采用液相质谱（LC-MS）、蛋白免疫印迹、凝胶电泳迁移率和定量PCR技术研究肠道微生态对整体代谢谱及对TLR4和TGF-β介导的信号通路的影响，阐明微生态在高脂饮食诱导NAFLD中的作用，为我国NAFLD临床防治提供理论依据和治疗策略。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）对人类健康构成严重威胁。NAFLD 影响肝脏功能，而且加速病毒性肝炎、酒精性肝病以及动脉粥样硬化等疾病进程。国内外报道指出肠道微生态与高脂饮食、肥胖、NAFLD 存在密切关联，但其机制尚未阐明。本项目采用DGGE 指纹谱、基因序列分析和代谢组学等技术对NAFLD患者和高脂饮食NAFLD大鼠模型进行研究，发现NAFLD患者肠道菌群紊乱，并且这种肠道菌群失衡与其生化紊乱相关；肠道微结构受损，肠道屏障正常功能破坏，宿主体内炎症因子如TNF-α等显著升高；脂质代谢紊乱。并在此基础上用三种不同作用机理的微生态制剂（抗生素、益生菌制剂VSL#3、乳果糖）进行微生态干预，进一步发现通过肠道菌群干预可以降低肝脏的脂肪性变和肝脏损伤，影响和改善脂质代谢紊乱。本研究结果表明NAFLD过程中肠道菌群的改变，可能导致肠道屏障功能破坏，肠道通透性增高，进入肝脏的肠源性物质引起肝脏炎症反应，进而引起肝脏脂质代谢紊乱，参与NAFLD的发生发展；肠道菌群干预可能重建了平衡的肠道菌群，维持了正常肠道屏障功能，降低肠道菌群移位引起的炎症反应，进而影响和改善了脂质代谢紊乱。其中饮食干预对肠道微生物改变的效果及对肝脏损伤的减轻最为方便有效。本研究处国际热点领域，为饮食引起的NAFLD的微生物治疗提供了理论依据和新的防治策略，具有重要价值。. 该研究成果现已发表SCI论文2篇（均第一位置标注国家自然基金编号，论著1篇，J Proteome Res, IF 5.113；摘要1篇，J Hepatology增刊, IF 9.264)；另有2篇论文将投稿。研究成果投稿国际会议3篇（均第一位置标注国家自然基金编号）：①2篇论文被选为国际会议大会交流报告（2012年1月，亚太肝病APASL会议，台湾；2012年4月，美国NIH国际人类微生物组会议，法国巴黎）；②1篇论文被选为国际会议大会海报展示（第47届欧洲肝病年会，西班牙，巴塞罗那）。培养硕士研究生1名已答辩。