基于“逃逸”机制探究温阳法对心肌缺血诱导的心衰大鼠水钠代谢的调节作用

Heart failure (HF) is the end stage of various heart diseases with high mortality,significantly increasing by age, and severely hazardous to humans'health. Ischemic heart disease is the most commoncause of HF. Fluid retention and congestion are responsible for the most of HF hospitalizations and death. Escape from AVP and alodsterone could maintain the normal metabolism of sodium and water, and the failure to "escape" is the important reason for retention fluid and sodium after HF. Yang deficiency and water retention is the main pathogenesis of HF in TCM. Warming yang method has been used in HF for years, but most researches focused on cardiac effect and ignored the impact on metabolism of sodium and water. We hypothesize that the warming yang method could rebulid yang qi（restore the effect of natriuretic peptides）and warmly resolving water (suppress the effect of water retention hormones). It may regulate the sodium and water via "escape" mechanism. Hence, our study is aiming at confirming whether warming yang method can improve the metabolism of water and sodium via regaining "escape"by Shenfu injection as a representative administered to rat model of ischemic-induced HF, and using the muti-methods of echocardiography, pressure catheter and molecular technology. It is significant for understanding essence of yang deficiency after HF and revelation of warming yang method theory.

心衰是多种心脏病的终末期阶段，随年龄增长发病率显著升高，严重危害人类健康，心肌缺血是其最常见的病因。水钠潴留导致液体负荷过重是心衰患者最主要的住院和死亡原因。保水激素“逃逸”是维持正常水钠代谢的关键机制，心衰后“逃逸”消失，水钠潴留随之发生。阳虚水停是晚期心衰患者主要病机，温阳法在心衰领域已应用多年，但多数研究只关注其心血管效应，而忽略了该法对心衰后水钠代谢的影响。我们认为温阳法可重振阳气（恢复利尿激素作用），温化水液（抑制保水激素作用），通过“逃逸”机制重新建立心衰后阴阳平衡状态，从而改善水钠代谢。本研究拟以心肌缺血诱导的心衰大鼠为研究载体，以参附注射液为温阳法代表药物，采用超声心动图、心室导管、分子生物学等技术，多途径探究温阳法能否通过“逃逸”机制改善心衰后水钠代谢。本研究将加深对心衰阳虚证候实质认识、揭示温阳法治疗心衰的作用机理，具有重要的科学意义。

心衰是多种心脏病的终末期阶段，随年龄增长发病率显著升高，严重危害人类健康，心肌缺血是其最常见的病因。水钠潴留导致液体负荷过重是心衰患者最主要的住院和死亡原因。水钠重吸收激素“逃避”是维持正常水钠代谢的关键机制，心衰后“逃避”消失，水钠潴留随之发生。阳虚水停是晚期心衰患者主要病机，温阳法在心衰领域已应用多年，但多数研究只关注其心血管效应，而忽略了该法对心衰后水钠代谢的影响。我们认为温阳法可重振阳气（恢复利尿激素作用），温化水液（抑制保水激素作用），通过“逃避”机制重新建立心衰后阴阳平衡状态，从而改善水钠代谢。本研究分两个阶段进行：采用MR拮抗剂（螺内酯）阻断醛固酮的作用，观察应用参附注射液前后血浆AVP水平及肾脏中 AQP-2、ENaC、V2R、NPR-A的表达变化，从而判断“AVP逃避”是否发生，并观察温阳法对利尿激素BNP水平的影响；采用V2R拮抗剂（托伐普坦）阻断AVP的作用，观察应用参附注射液前后血浆醛固酮水平及肾脏中AQP-2、ENaC、MR、NPR-A的表达变化，从而判断“醛固酮逃避”是否发生；并观察温阳法对利尿激素BNP水平的影响。.研究发现：.（1）以温阳法为功效的参附注射液有轻度利尿作用，并与螺内酯有协同利尿作用，但不能促进钠排泄。.（2）参附注射液可以显著改善大鼠心衰症状，降低血液中的AVP、醛固酮、NT-proBNP水平，对心衰有显著疗效。.（3）参附注射液可以上调NPR-A，从而促进了利钠肽与其受体的结合，从而减少了心衰后对利钠肽的抵抗而发挥利尿作用。.（4）参附注射液可以下调V2R，从而减少了AVP与其受体的结合，从而实现了对AVP的逃避作用而发挥了利尿作用；但参附注射液对MR和ENaC并无显著影响，说明参附注射液无法通过醛固酮逃避改善心衰。.本研究对于深入认识心衰阳虚证本质、揭示温阳法对心衰的作用原理具有重要的科学意义。本研究同时也证实了参附注射液在心衰治疗中的部分机制，这为心衰注射液在临床的合理应用提供了部分依据，具备较好的临床应用前景，能够为难治性心衰治疗提供更多帮助。