Akt信号通路在肺动脉高压致右室心力衰竭中的作用研究

The morbidity and mortality from right heart failure is still increasing in western China because of privation and backwardness. It is different in pathophysiological process between right heart failure and left heart failure. Moreover, the precise mechanism of right heart failure is still elusive and diagnostic & therapeutic methods are very limited. Our previous work showed that increased serine/threonine kinase Akt activity can improve suvival of mouse with advance heart failure and abolished Akt activity in the second heart field led hypoplasia of right heart.Thus,Akt signaling plays a vital role in heart failure and right heart remodeling. However, the role of Akt in right heart failure is still unknown. In order to address this problem the following experiments will be performed:1) to dissect the dynamic changes of Akt signaling in right heart failure caused by pulmonary hypertension in mice; 2) to explore the roles of Akt in acute and chronic right heart failure in mice; 3) to confirm whether the changes observed in mouse model also occur to human samples with right heart failure. It could be safely concluded from the above experiments that the increase or decrease of Akt activity can alleviate right heart failure caused by pulmonary hypertension. In addition to that, we will try to set up a new therapeutic target of right heart failure.

西部地区先天性心脏病以及肺动脉高压所致右心室心力衰竭发病率相对较高。目前右心室心力衰竭的机制仍不清楚，而且诊疗手段非常有限。我们前期研究发现提高丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt活性可以延长心衰小鼠存活时间,Akt活性完全缺失可以导致右心室发育不良。可见,Akt在慢性心衰及右心室重构中起重要作用。关于Akt在肺动脉高压致右心室心力衰竭中的动态变化及其作用国内外未见报道。结合地区特点，本课题组拟开展以下研究：1、分别检测Akt信号通路在急性和慢性右心衰竭发生过程中的动态变化；2、通过基因和非基因手段提高或降低Akt活性，评价其在急性、慢性右心衰竭发生和发展过程中的作用；3、收集人右心衰竭心脏标本，检测右心室Akt信号通路的改变，印证上述研究结果。通过本研究，我们将阐明Akt在右心衰竭发生中的作用，为探寻新的右心衰竭治疗靶点提供理论参考。

西部地区先天性心脏病以及肺动脉高压所致右心室心力衰竭发病率相对较高。目前右心室心力衰竭的机制仍不清楚，而且诊疗手段非常有限。我们前期研究发现提高丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt活性可以延长心衰小鼠存活时间,Akt活性完全缺失可以导致右心室发育不良。可见,Akt在慢性心衰及右心室重构中起重要作用。关于Akt在肺动脉高压致右心室心力衰竭中的动态变化及其作用国内外未见报道。结合地区特点，本课题组主要开展了以下研究：1、建立右心衰模型；2、检测Akt信号通路在右心衰竭发生过程中的变化；3、改变Akt活性对肺动脉结扎导致右心衰的影响；曲美他嗪对急性右心衰的作用；4、急性右心衰转录组学研究；5、急慢性肺栓塞（导致右心衰的常见原因之一）的影像学诊断与评估。研究发现：1、通过不同程度结扎大鼠肺动脉后发现，70%以下肺动脉结扎可以构建慢性右心衰模型，大于70%程度的肺动脉结扎可以成功建立急性右心衰模型（右心室压力急剧上升后，进而急剧下降，同时伴有血压下降，病理性心脏标志物BNP、β-MHC显著升高）。 2、在以上模型基础上，我们发现右心衰大鼠心肌PGC-1β和PPARα显著下降；Akt活性增强。 3、提高Akt活性可以部分改善肺动脉结扎导致的急性右心衰，抑制Akt活性可以部分逆转肺动脉结扎导致的右心室重构。通过曲美他嗪干预显著改善急性右心衰大鼠血流动力学、病理性标志物水平，同时可以增加PGC-1β、PPARα、PDK4、PGC-1α和PPARδ，另外可以增加PRAS40活性。4、为进一步更加深入研究右心衰分子机制，我们在该模型基础上进行了RNA-seq，比较了急性右心衰时左心室心肌、右心室心肌转录组学的变化。研究发现，正常左右室心肌在转录组水平85个基因具有显著差异；肺动脉结扎后，相比正常对照组，结扎后右室心肌细胞在转录组水平有2043个基因具有显著差异；相比假手术组，结扎后右室心肌细胞在转录组水平有30个基因具有显著差异；具体结果正在进一步分析和验证中。5、急慢性肺栓塞患者在肺动脉受累支数和血栓形态特征方面有显著区别。总之，Akt信号通路参与了肺动脉结扎导致的急性右心衰病理生理过程，曲美他嗪可能通过影响Akt/PRAS40信号通路改善能量代谢而改善肺动脉结扎导致的急性右心衰。与对照组相比，急性右心衰后右室心肌转录组学存在显著变化，有待进一步研究。