新基因 Miga调控线粒体内质网相互作用的分子机制研究

The “cross talks” between different cellular organelles are critical to the normal function of cells. In our previous study, we identified a nuclear gene encoded mitochondrial protein Miga that could regulate mitochondrial fusion and essential for neuronal homeostasis. Further studies show that miga mutants not only lead to mitochondrial fragmentation, but also lead to endoplasmic reticulum (ER) morphology changes and autophagy defects. Furthermore, the mammalian ortholog encoded protein MIGA2 enriched in the ER-mitochondrial contact sites. In this project, we will use a mitochondria-ER contact reporter and multiple systems to evaluate how Miga regulates the cross talk between mitochondria, ER, and autophagy and establish a system to study the dynamics of ER-mitochondria contacts in different physiology and pathology contexts.

细胞器之间的相互对维持细胞正常功能非常重要，是近年来细胞生物学的研究热点之一。本项目前期工作发现一个编码线粒体蛋白的新基因Miga调控线粒体融合，对维持神经系统稳态至关重要。进一步研究发现Miga突变不但影响线粒体形态、突变细胞中内质网、自噬泡均出现异常。并且，哺乳动物细胞中MIGA2还定位在线粒体和内质网交界处。在本项目中，我们从Miga这个分子入手，利用我们前期工作研发的线粒体内质网交界处报告子，深入探讨线粒体和内质网的相互作用以及它们对细胞自噬过程和神经稳态的调控。从而为深入研究线粒体和内质网交界区域在不同生理和病理过程中的动态变化打下基础。

内质网和线粒体之间的接触位点是内质网与线粒体物质交换，特别是钙离子交换及磷脂交换的主要平台，同时，这一结构对细胞自噬的起始，线粒体分裂融合等过程也有重要的调控作用。目前人们对内质网线粒体接触点的分子组成还不完全清楚，关于其动态和调控机制的研究还比较缺乏，这一结构是否还参与其它细胞内重要细胞生物学过程也有待进一步研究。在阿尔兹海默症的病人脑中，内质网与线粒体接触点增加，但这是否是致病原因并不清楚。内质网与线粒体的接触位点异常与神经退行性疾病的关系并不明朗。本研究发现Miga 过表达可以极大地增加线粒体和内质网的接触，并引起严重的神经退行性变化。Miga通过FFAT基序与内质网上的VAP33相互作用，此相互作用促进Miga的磷酸化修饰。Miga在FFAT基序上的磷酸化对线粒体和内质网接触是重要的，但在FFAT上游多个位点的磷酸化虽然可以调控Miga的活性但对线粒体和内质网接触没有影响。使用其他手段人为增加线粒体与内质网的接触，也可以引起神经退行性变化。还发现Miga与Atg14结合调控细胞自噬，此结合作用不需要Miga的FFAT基序及磷酸化。这一眼就发现了一对新的介导内质网和线粒体接触的分子，并发现了Miga的磷酸化参与调控内质网和线粒体互作。此外，本研究还揭示了神经元内ERMCSs的异常可以直接导致神经元的退化，暗示干预ERMCSs很可能可以作为治疗老年痴呆和其他神经退行性疾病的手段。