载抗结核药的聚内酯复合材料的药物释放与骨融合性能研究

Polylactones, a kind of biodegradable polymers with good biocompatibility, are widely used in biomedical fields. Some polylactone-based drug systems with loaded anti-tuberculosis (TB) drugs have been developed for treatment of bone tuberculosis. However, due to initial burst release, short sustained release and no bone conduction, these systems cannot meet the requirement of bone TB treatment including long-term drug controlled release and bone fusion. In this proposal, we will develop various novel polylactone-based anti-TB drug systems, evaluate and optimize drug release behaviors and bone fusion, thus realize the combination of long-term local release of anti-TB drugs and bone regeneration, and provide a new way for the clinical treatment of bone tuberculosis. In detail, we design several synthetic multi-block and branched polylactones and study effects of their molecular structures and degradation on permeability and release of drugs to inhibit initial drug burst release and prolong drug release. Then, we synthesize mesoporous TCP nanoparticles (NPs) with rough surfaces, and study relationships of doping behaviors and interface structures between morphologies of TCP NPs and various polylactones with different topologies. Finally, we adopt antibacterial and bone repair experiments to systematically evaluate the effects of bone TB treatments for these novel polylactone-based anti-TB drug systems.

聚内酯是一类具有良好生物相容性的可降解高分子材料，在生物医学领域应用广泛。在骨结核治疗上已有负载抗结核药物的聚内酯载药体系，但仍存在初期爆发释放大，持续释放时间较短，没有骨传导性等缺点，尚不能满足骨结核治疗的长效药物控释同时骨融合的要求。本项目的研究目标是发展多种负载抗结核药物的新型聚内酯载药体系，评估并优化其药物释放和骨融合行为，实现抗结核药的长效局部释放和骨重建修复功能相结合，为临床上骨结核的治疗提供新途径。具体研究手段是设计合成几种多嵌段与支化聚内酯，研究其分子结构与降解/渗透药物释放之间的关系，抑制初期药物暴释行为，延长药物平稳释放周期；合成粗糙表面和介孔的磷酸三钙（TCP）纳米粒子，研究它的形貌结构与不同分子结构和末端基团的聚内酯的掺杂行为和界面结构，以及与药物吸附和释放之间的关系；通过抑菌实验和骨融合实验评估新型聚内酯高分子材料在治疗骨结核上的应用前景。

聚内酯是一种具有良好生物相容性的可降解高分子材料，在生物医学领域应用广泛。在骨结核治疗上已开发通过共混法负载抗结核药物的聚内酯，但仍存在初期爆发释放大，持续释放时间较短，没有骨传导性等缺点，尚不能满足用于治疗骨结核的长效药物控释及骨融合的要求。课题的研究内容是设计和制备具有不同表面和内部结构的TCP纳米粒子，通过与聚内酯的复合制备具有均匀掺杂结构的复合材料；利用TCP纳米粒子的粗糙表面或介孔结构吸附水溶性药物，研究载药对复合材料性能的影响。通过体外/体内实验，探明该复合材料在体外和体内的药物释放行为；验证载药复合材料在局部长效释放药物，形成局部高浓度、全身低浓度的能力，研究调控药物释放的手段与参数。通过体外成骨细胞培养与体内骨缺损部位的填充实验，研究载药对复合材料的骨融合性能的影响。研究设计制备一类合适结构的新型多嵌段/支化聚内酯共聚物，可精确控制其结构，实现长效线性释放药物性能，有效抑制药物的初期暴释；基于新型聚内酯，通过物理共混/化学结合的多种方法，实现多种抗结核药物的负载与缓释；采用新型聚内酯与 TCP 复合，复合结构使材料具备更好的组织相容性，材料在动物模型体内的骨融合性能良好，实现药物控释和骨融合双重作用。课题为骨结核的治疗提供新技术和新思路，并为以后开发基于此类新型聚内酯的生物医用高分子材料积累数据，奠定理论基础