不同膳食碳水化合物构成模式对血清LDL-C水平的影响及相关机制

Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) is an important target for the prevention and treatment of cardiovascular disease, and the serum concentrations of LDL-C can be regulated by cholesterol metabolism pathways and influenced by gut microbiota and short chain fatty acids. Prior studies that have directly compared the effects of different dietary carbohydrate patterns (high added sugar, high refined grain and high whole grain patterns) on serum LDL-C concentrations are extremely limited. Our previous study has reported that consumption of high refined grain diet resulted in higher concentrations of serum LDL-C as well as cholesterol absorption and synthesis markers compared with consumption of high added sugar and high whole grain diets in participants with hypercholesterolemia. However, the potential mechanisms underlying the differential effects of dietary carbohydrate patterns on serum LDL-C concentrations have not been investigated. In our current study, an ApoE-/- mouse model will be used to investigate the following objectives. We will first compare the effects of different dietary carbohydrate patterns on the levels of critical control points and transcription factors in cholesterol absorption, synthesis and excretion pathways. We will then compare the effects of different dietary carbohydrate patterns on the diversity and composition of gut microbiota and short chain fatty acids levels. In addition, we will analyze the correlations between levels of critical control points and transcription factors in cholesterol metabolism pathways and levels of gut bacteria and short chain fatty acids. The current study will identify the molecular targets and mechanisms underlying the differential effects of different dietary carbohydrate patterns on the regulation of serum LDL-C concentrations.

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是心血管疾病防治的重要靶点，其血清水平受胆固醇代谢途径的调控及肠道菌群和短链脂肪酸的影响。以往研究缺乏直接比较不同膳食碳水化合物构成模式（高添加糖、高精制谷物和高全谷物模式）对LDL-C水平的影响。我们的研究表明，高胆固醇受试者在摄入高精制谷物膳食后，血清LDL-C及胆固醇吸收与合成标记物的水平高于摄入高添加糖和高全谷物膳食后的水平，但不同模式对调节LDL-C水平相关机制的影响尚不明确。本课题拟利用ApoE-/-小鼠开展以下研究：1）比较不同膳食碳水化合物构成模式对胆固醇吸收、合成和转化外排途径的关键控制点和转录因子水平的影响；2）比较不同模式对肠道菌群多样性与组成和短链脂肪酸水平的影响；3）分析胆固醇代谢途径的关键控制点和转录因子水平与肠道菌丰度以及短链脂肪酸水平之间的相关性。研究结果将阐明不同碳水化合物构成模式影响LDL-C水平的作用靶点和相关分子机制。

以往研究表明不同种类的膳食碳水化合物对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平有不同的影响，但潜在机制仍不清楚。本研究目的是利用ApoE-/-小鼠比较不同膳食碳水化合物构成模式（高添加糖、高精制谷物和高全谷物模式）对胆固醇吸收、合成和转化外排途径的关键控制点和转录因子水平及肠道菌群多样性与组成和短链脂肪酸水平的影响，以阐明不同碳水化合物构成模式影响LDL-C水平的作用靶点和相关分子机制。44只8周龄的雄性ApoE-/-小鼠随机喂食等能量高添加糖、高精制谷物或高全谷物模式饲料12周。饲料的宏量营养素组成均为55%E的总碳水化合物、20%E的蛋白质和25%E的脂肪，但分别富含20%E的不同类型碳水化合物。我们的结果显示，与高全谷物模式相比，经高添加糖和高精制谷物模式干预后的小鼠血浆总胆固醇（TC）、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和非HDL-C水平均较高，肠道LXR-α mRNA表达量较低；经高添加糖模式干预后的小鼠肠道ABCG5 mRNA表达量较低，盲肠内容物中石胆酸水平较高；经高精制谷物模式干预后的小鼠肝脏IDOL mRNA表达量较高，盲肠内容物中石胆酸和脱氧胆酸水平较高。经高添加糖或高精制谷物模式干预后相对丰度较低的阿克曼菌属、梭状芽胞杆菌属和拟普雷沃氏菌属的相对丰度与空腹血浆TC、LDL-C、HDL-C或非HDL-C水平或盲肠内容物石胆酸和脱氧胆酸水平呈负相关，与负责肠道胆固醇外排的LXR-α、ABCG5或ABCG8的基因表达水平呈正相关。相反，经高添加糖或高精制谷物模式干预后相对丰度较高的乳杆菌属、毛螺菌属NK4A136组、Lachnoclostridium菌属、大肠埃希菌和螺杆菌属的相对丰度与空腹血浆TC、LDL-C、HDL-C或非HDL-C水平或盲肠内容物石胆酸和脱氧胆酸水平呈正相关，而与肠道胆固醇外排相关基因表达呈负相关。我们的研究结果表明，与高全谷物模式相比，高添加糖和高精制谷物模式可能通过促进次级胆汁酸合成和抑制胆固醇外排途径中关键控制点的基因表达水平来对血浆胆固醇水平产生不利影响，而这些变化可能与同时发生变化的肠道菌群相对丰度有关。高添加糖和高精制谷物模式的作用靶点不同。本研究结果为深入了解不同种类的膳食碳水化合物如何影响血脂和相关分子机制提供了理论基础，有着重要的创新理论和应用价值。