宁夏地区近亲结婚与常染色体隐性遗传视网膜色素变性的遗传学研究

视网膜色素变性（RP）是眼科最常见的遗传性致盲性眼底病，至今尚无有效的防治手段，研究表明RP属于单基因遗传疾病。常染色体隐性遗传视网膜色素变性是近两年研究的一个热点，近亲结婚的主要遗传学效应是会增加群体中常染色体隐性遗传病的发生率，众多研究显示，近亲结婚与视网膜色素变性的发病有着密切的联系，近年来，高通量测序的出现为发现新的视网膜色素变性致病基因提供了良好的平台。本研究利用当地独特的地理人文环境和民族特点，旨在通过对收集到的多个近亲结婚常染色体隐性遗传视网膜色素变性家系进行基因文库构建、外显子捕获、高通量测序、生物信息分析和候选基因筛选以期发现新的致病基因，为其后代的产前诊断和遗传咨询提供可靠的理论和实验依据，同时，利用相应的蛋白结构和功能分析系统评价致病性基因突变对蛋白质结构和功能产生的影响，为进一步研究常染色体隐性遗传视网膜色素变性发病机制和基因治疗奠定基础。

视网膜色素变性是最常见的遗传性致盲性眼底病，至今尚无有效的防治手段，常染色体隐性遗传视网膜色素变性是近两年研究的一个热点，众多研究显示，近亲结婚与视网膜色素变性的发病有着密切的联系，近年来，高通量测序的出现为发现新的视网膜色素变性致病基因提供了良好的平台。研究围绕着课题设计的预期目标进行，结合宁夏的地域特点，通过收集多个宁夏地区近亲结婚常染色体隐性遗传的视网膜色素变性家系，除了选用全基因外显子测序方法外，还加入了外显子结合目标区域捕获测序芯片对多个常染色体隐性遗传的视网膜色素变性家系进行基因检测分析，确定致病性突变位点，本研究经过4年的临床及实验检测，达到了研究课题的预期目标。通过研究发现宁夏地区视网膜色素变性患者中近亲结婚比例高，其遗传类型均为常染色体隐性遗传，表明近亲结婚在视网膜色素变性的发病中有着重要的作用。对20个家系进行基因检测，有15个家系确定了致病性基因突变位点，共发现突变位点22个，其中12个为国内外首次发现的新突变位点。对确定致病性基因突变的家系，通过进一步细致、系统的临床分析，同时结合基因变异分析明确了基因型与临床表型的对应关系。根据所确定致病性突变位点对家系成员开展了视网膜色素变性的遗传咨询，对有生育需求的高危人群进行婚育指导和产前干预，同时，开展了视网膜色素变性所致视力残疾患者的视觉康复，有效地改善他们的视功能，提高工作学习能力，提高生活质量。本研究结果进一步丰富了视网膜色素变性突变位点数据库，提高了我们对这些基因在中国视网膜色素变性人群中的变异规律的认识，推进了视网膜色素变性基因研究的临床转化应用。研究结果表明基因突变检测对临床表型复杂的视网膜色素变性的诊断具有十分重要的意义。通过确定导致家系发病的致病性基因突变位点，为视网膜色素变性的基因诊断和基因治疗奠定了基础。对致病突变与临床表型的探讨，提高了基因诊断的针对性和可靠性，为开展临床常规优生诊断奠定基础。本研究应用了新的基因检测技术。研究结果表明全基因组外显子测序特别是外显子结合目标区域捕获测序为临床表型多样、致病基因众多的视网膜色素变性的基因变异的检测提供新的技术手段。同时也进一步佐证了该项技术是一种快速高效、简便可靠、经济实用的眼部遗传病基因突变检测的新方法，在疾病的基因诊断中具有重要的应用价值。