多功能嘧啶酮甲磺酸稀土配合物的合成与抗氧化活性研究

Many diseases, such as cancer, arteriosclerosis, diabetes, hepatitis, cataract, cardiovascular diseases, Alzheimer's disease, arthritis, etc., have correlation with the excess of radicals inside body. In order to keep healthy, people need to ingest sufficient antioxidant from various sources. The development of antioxidant, therefore, has been one of the major research areas and market demands in health and cosmetic industry. The preliminary research shows that both rare earth metals and pyrimidinonyl methanesulfonic acids have the property of antioxidation, which can be changed, tuned or improved to a large extend by the coordination of rare earth metals and organic ligands. The purpose of the project is to investigate the synthesis and antioxidation of complexes of pyrimidinonyl methanesulfonic acids and rare earth metals. In order to study the biological properties of these compounds, we will look into their reduction, ability of cleaning hydroxyl, DPPH and ABTS, chelation of Fe2+. In addition, these complexes' interaction with BSA, protection of proteins, effects against rat liver microsomallipid peroxidation and inhibition of cancer cells will be studied. CoMFA and CoMSIA models will be constructed to guide the molecular design and structural modifications of target compounds.

人体多种疾病，例如癌症、动脉硬化、糖尿病、肝炎、白内障、心血管病、老年痴呆、关节炎等，都与体内自由基过量密切相关，通常需要从多方面摄取足够量的抗氧化剂来消除多余的自由基，以保持身体健康。因此，抗氧化剂的开发一直是保健品、化妆品等行业最主要的研发方向之一，是市场最重要的功能性诉求之一。根据前期研究表明：稀土和嘧啶酮甲磺酸均有抗氧化活性，稀土与有机配体结合形成配合物后可以在很大程度上改变、修饰和增强稀土的生物活性。因此，本项目研究嘧啶酮甲磺酸稀土配合物的合成与抗氧化活性。通过检测它们的还原能力，清除羟基、DPPH和ABTS等自由基的能力，螯合Fe2+能力；检测它们与BSA的相互作用、对蛋白质损伤的保护作用、对肝微粒体脂质过氧化的抑制作用以及对肿瘤细胞生长的抑制作用来衡量受试化合物的生物活性；建立可靠的CoMFA和CoMSIA模型来指导目标化合物的分子设计与结构修饰。

抗氧化剂是日常食品中重要的成分之一。它能保护食品免受氧化变质，也能在人体中发挥抗氧化作用、维护肌体健康。因此，抗氧化剂与人们的日常生活密切相关。本项目研究多功能嘧啶酮甲磺酸稀土配合物的合成与抗氧化活性，对开发新型的抗氧化剂具有重要的理论价值和实践意义。通过乙酰乙酸乙酯或α,β-不饱和二羰基化合物、脂肪族或芳香族醛、脲或硫脲三组份“一锅法”，合成了86个嘧啶酮或硫酮化合物；利用上述嘧啶酮的磺化，合成了27种嘧啶酮甲磺酸；通过嘧啶酮甲磺酸与14种稀土（Ln = La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu）氯化物反应，获得了一系列相应的嘧啶酮甲磺酸稀土配合物，其中(5-乙氧羰基-6-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-酮-4-基)甲磺酸与10种稀土（Ln = La、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Tm、Lu）氯化物反应，获得了10个不同稀土金属配合物，并通过X-ray单晶衍射实验，确定了它们的晶体结构；利用MS、NMR、IR以及物理常数的测定，表征化合物的结构；通过清除DPPH自由基和还原高铁离子能力试验，评估化合物的抗氧化活性；通过荧光猝灭法，测定化合物与BSA的反应速率常数、结合常数、结合位点数和热力学常数，评价化合物与BSA的结合能力；用MTT法对27种嘧啶酮甲磺酸、10种稀土金属(5-乙氧羰基-6-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-酮-4-基)甲磺酸配合物进行抗Bel-7402、Hela、HSC-T6、MCF-7等4种癌细胞生长的试验。结果表明：（1）分子中苯环上含有羟基的化合物抗氧化活性相对较高；（2）嘧啶(硫)酮或嘧啶酮甲磺酸对BSA的荧光猝灭机理是以静态猝灭为主，嘧啶酮甲磺酸稀土配合物对BSA的荧光猝灭机理是既有静态猝灭也有动态猝灭。化合物与BSA作用的结合位点均为1，与BSA作用的△G＜0，说明它们都是自发与BSA结合的；（3）尚未发现分子中的磺酸基或稀土金属离子对化合物的抗氧化活性有特别明显的增效或协同作用；（4）不同嘧啶酮甲磺酸及其稀土配合物对Bel-7402、Hela、HSC-T6、MCF-7等4种癌细胞的生长有不同的抑制作用，但尚未发现有特效抑制作用的化合物。