调节性B10细胞在类风湿关节炎骨破坏中的作用及机制研究

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disease manifested by chronic and destructive joint damage, which is a common disorder leading to disability. Recently studies demonstrated that regulatory B10 cells displayed decreased numbers and impaired immunosuppressive capacities in RA, yet the mechanisms were unclear. To investigate the mechanism is a key part for finding out the molecular mechanisms in the pathogenesis of RA. Our previous findings showed that under RA circumstance, regulatory B10 cells demonstrated the pathogenic conversion, which exacerbating osteoclast formation. Our studies also suggested there were a high percentage of B10 cells in RA synovial fluid. However, whether peripheral blood B10 cells migrate to synovial fluid or promote bone destruction in RA need to be further studied. We are going to investigating the chemotaxis and bone erosion of B10 cells in RA. The role of regulatory B10 cells in the pathogenesis of bone destruction in rheumatoid arthritis will be revealed by this investigation, which will deepen the understanding of this new B-cell subsets in RA and provide novel references for target pathogenic B cell therapies on RA.

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性破坏性关节病变为主的自身免疫病，是临床常见的致残性疾病之一。B细胞免疫异常及免疫功能失衡是RA发病的主要原因。近来研究发现具有免疫调节功能的B10细胞在RA患者外周血中数量减少和免疫抑制功能受损，但其具体机制仍不清楚。了解B10细胞在RA中数量及功能变化的机制是认识RA发病分子机制的重要部分。本课题组首次发现B10细胞在RA疾病环境下可发生致病性转变，且这种转变与破骨细胞分化密切相关。前期实验提示RA患者关节液B10细胞数量显著增多。然而，外周血B10细胞是否进入关节液以及关节液中B10细胞是否参与RA的骨破坏需进一步研究。本课题将对RA中B10细胞向关节局部趋化的机制及其在RA炎性因子作用下对破骨细胞分化和骨侵蚀作用进行研究，以揭示B10细胞在RA破骨坏中的作用，从而为全面认识这一新型B细胞亚群的作用提供依据，为RA的靶向治疗提供新的思路。

类风湿关节炎(RA)是一种以慢性破坏性关节病变为主的自身免疫病，其病因及发病机制至今仍未完全阐明。研究证实B细胞及其亚群在RA的发生、发展中发挥重要作用。近年来研究发现一群具有免疫调节功能的B细胞亚群即调节性B10细胞，主要通过产生IL-10负向调控细胞免疫反应。前期研究已经证实调节性B10细胞在RA外周血数量减少且功能发生致病性转变，这种转化可能促进RA患者骨破坏。本研究旨在进一步探讨调节性B10细胞参与RA发病的机制。我们研究发现：（1）RA患者外周血表达RANKL的B10细胞比例升高，与关节肿痛数及疾病活动度正相关，提示RA患者B10细胞免疫调节功能受损的同时可能参与了RA发病及骨破坏。（2）证实RA患者关节液B10细胞数量增加，且与外周血B10细胞呈负相关，提示在RA病理条件下外周调节性B10可能被招募到关节液。（3）趋化因子CXCL12、CXCL13及CCL19促进RA患者关节液B10细胞数量增加：通过与B细胞有关的趋化因子检测发现RA患者关节液CXCL12、CXCL13及CCL19水平显著升高，且与关节液B10细胞呈正相关，提示CXCL12、CXCL13、CCL19可能促进B10细胞向关节液迁移，进而导致RA患者关节液B10数量增加。（4）RA患者关节液B10细胞的比例与疾病活动度和骨破坏程度呈正相关：RA关节液B10细胞的比例与患者关节肿胀数、关节压痛数、疾病活动度评分和骨破坏sharp评分呈正相关；（5）RA患者关节液B10细胞高表达RANKL；（6）RA患者关节液B10细胞促进破骨细胞分化：本研究进行了体外破骨细胞分化实验，证实RA患者B10细胞尤其是关节液B10细胞更能够促进破骨细胞分化。通过该项目的研究，使我们对B细胞及其亚群在RA发病中的作用有了进一步认识。本课题揭示了RA患者B10细胞在骨破坏中的作用和机制，针对高表达RANKL的B10细胞靶向治疗有望成为RA治疗的新策略。该项目一共发表第一作者或通讯作者论文3篇，其中SCI1篇，核心期刊2篇；项目的研究成果在4次国内外学术会议上得到交流，其中大会发言1次，壁报交流2次，书面交流1次；获得宜昌市“优秀论文奖励“及“宜昌市第一人民医院拔尖人才”称号。