四种南海海绵生物中含氮类活性先导化合物的发现与结构改造研究

Sponges of Genus Mycale and Axinyssa are a rich source of bioactive nitrogen-containing secondary metabolites with unique structural features and various pharmaceutical application potential.Although Mycale and Axinyssa sponges are quite prolific in the South China Sea, they are relatively received less attention and some of them are never been studied chemically. In the present project, a systematic chemical and biological studies on the nitrogen-containing compounds of four sponges belonging to Genus Mycale and Axinyssa, on the basis of previous chemical and pharmacological results, will be carried out. The main goal of the project aims at discovery of some lead compounds with important bioactivities from the titled animals, as well as to construct a solid basis for protection and application of these valuable bio-resources.

Mycale和Axinyssa属海绵中富含结构复杂、新颖，具有广谱或特异性的降血糖、抗肿瘤等显著生物活性的含氮类次生代谢产物，是海洋生物中具有药用前景先导化合物的重要来源，也是国际上海洋天然产物研究的热点；虽然Mycale和Axinyssa属海绵在我国具有丰富的资源，但国内对Mycale和Axinyssa属海绵的研究并不充分，许多种属的化学成分甚至从未被研究过。本课题拟以我国南海四种Mycale属和Axinyssa属海绵为研究对象，在前期化学和药理活性研究的基础上，重点对含氮类化合物进行深入系统的研究。旨在通过本项研究阐明其生物体内活性含氮类化合物，尤其希望能够发现一些具有重要药用价值的活性含氮类先导化合物，为开发利用和保护我国这一宝贵生物资源能够打下一个坚实的基础。

1）主要完成了本项目涉及的5 种Mycale属海绵Axinyssa属海绵及1种外观近似的Xestospongia属海绵样品的采集、处理、物种鉴定。.2）针对上述样品开展系统的化学成分及生物活性研究，共获得62 个化合物，涉及含氮类（吡咯、吲哚生物碱，含氮桉叶烷型、含氮没药烷型倍半萜，氨基寡糖，核苷等）、溴化聚烯炔类、甾体类等不同结构类型的次级代谢产物，其中新化合物18 个；运用X-单晶衍射、TDDFT-ECD等手段，确定新化合物的绝对构型。.3）对所获得的单体，在抗肿瘤、降糖、减肥降脂等方面进行广泛的生物活性筛选，发现A. variabilis中氨基取代没药烷型倍半萜（AX-1）对NF-κB具有强效的特异性抑制活性（1 μg/ml，抑制率88.8%），而异腈取代没药烷型倍半萜（AX-2）对Aurora A 激酶具有显著的抑制活性（IC50 15.0 μg/ml，与阳性对照药VX-680相当）；M. lissochela中吡咯生物碱mycalenitrile-15 (IC50 8.6 μΜ) 和 (6'Z)-5-(23'-cyano-6'-tricosenyl)pyrrole-2-carbox-aldehyde (IC50 3.1 μΜ) 及X. testudinaria 中溴化聚烯炔18-bromo-(17Z)-octadeca-17-ene-5,7,15-triynoate (IC50 5.30 μM) 均具有显著的PTP1B酶抑制活性，接近或略优于阳性对照药；X. testudinaria中溴化聚烯炔Methyl xestospongoate (MXS, IC50 0.61 μM) 的胰脂肪酶抑制活性优于减肥降脂药物orlistat。.4）利用全合成手段，对MXS的结构进行优化与改造，获得其结构类似物35 个，通过探讨构-效关系，发现末端溴取代的聚烯炔的胰脂肪酶抑制活性优于末端氯取代的聚烯炔，且 16-20 个碳为保持胰脂肪酶抑制活性的最适碳链长度。.5）现已发表标注本项目资助的研究论文11 篇，9 篇被SCI 收录。.6）培养1 名博士生，1 名硕士生。