山楝属植物新颖结构变形三萜的发现和抗肿瘤活性研究

Based on our initial work on the chemical instituents of species in genus Aphanamixis (Meliaceae) and their biogenesis, this project will study deeply and systemically on the chemical components of stems and fruits of four species (Aphanamixis grandifolia, Aphanamixis polystachya, Aphanamixis sinensis, Aphanamixis tripetala) of genus Aphanamixis, belonging to family Meliaceae, a continuing research focus in natural medicinal chemistry..Developed by our group for on-line detection and rapid separation of bioactive ingredients from natural medicine, many core technologies would be integrated, such as HPLC-UV-MSn, prepHPLC-MSn, prepHSCCC-MSn, cycloHPLC-MSn and MPLC-MSn, for targeted track and rapid isolation of pseudo-triterpenoids possessing unique novel structure characteristics, aiming to find new agents with antitumor as well as tumor multidrug resistance (MDR) reversal abilities. The successful fulfilment of this project will uncover novel compounds for cancer therapeutics, enrich the structural type of natural products, and afford structure template of antitumor compounds for synthetic medicinal chemistry, which is of great significance for perfecting the means, promoting the efficiency, and opening new possibilities of natural medicinal chemistry research in current new circumstances, and also for enhancing the original innovative capability of new drug development in China.

本项目在已有工作的基础上，对当前天然药物化学研究热点之一的楝科中国产山楝属四种植物大叶山楝、山楝、华山楝和台湾山楝进行深入系统的化学研究。借助已经建立的天然药物化学成分在线检测分析和快速分离制备等多项技术，将HPLC-UV-MSn、prepHSCCC-MSn、cycloHPLC-MSn等联用新技术应用到具有新奇结构化合物的定向追踪、快速分离制备的研究过程，发现、分离和测定骨架独特、结构新奇的变形三萜类化合物，并寻找新的抗肿瘤活性化合物，特别是具有逆转肿瘤多药耐药活性的天然化合物。研究成果不仅能从山楝属植物中发现对肿瘤治疗有潜在药用价值的化合物，丰富天然化合物的结构类型，而且还能为合成药物化学提供新的抗肿瘤活性化合物的结构模版。这对在新形势下完善天然药物化学的研究方法，提高天然药物化学的研究效率，开辟天然药物化学研究的新途径，对从源头上提高我国新药研制的原始创新能力都具有非常重要的意义。

楝科（Meliaceae）植物由于所含的次生代谢产物种类繁多、骨架多变、活性多样尤其受到天然药物化学家的青睐。本项目在前期工作基础上，对中国产山楝属及其他楝科植物中的特征成分进行深入系统的化学研究，以期发现结构新颖抗肿瘤活性显著的化学分子。在本项目4年的研究执行期内，我们系统研究了中国产大叶山楝（Aphanamixis grandifolia）根皮和种子、山楝（A. polystachya）种子、鹧鸪花（Trichilia connaroides）果实和茎皮、米仔兰（Aglaia odorata）和碧绿米仔兰(A. perviridis)叶等8种楝科民间药用植物中的结构新颖的柠檬苦素、变型三萜，黄酮与酰胺聚合物等特征性成分。共分离鉴定化合物256个，其中180余个为新化合物，包括3类新骨架化合物。通过系统研究所分离化合物的抗肿瘤活性，我们发现从米仔兰中Flavaglines类化合物Aglapervirisin具有非常显著的抗肿瘤活性（IC50：10 nm），从鹧鸪花中发现的墨西哥交酯型柠檬苦素TC-20具有显著的逆转肿瘤多药耐药活性(RI: 6.8)，为来源于楝科植物的抗肿瘤活性化合物的研究与开发奠定了基础。本项目到目前共发表标注的SCI 论文21 篇，其中在有机化学和天然产物研究领域权威杂志Org. Lett.（IF 6.732）发表研究论文两篇，在Sci. Rep.(IF 5.228)发表一篇，J. Nat. Prod.，Phytochemistry，Tetrahedron等天然产物国际著名期刊8篇。发现的2类4个新骨架化合物被Nat. Prod. Rep.杂志评为国际热点化合物（Hot off the Press）。以上结构新颖复杂、变化多样、抗肿瘤活性显著的柠檬苦素及其他成分的发现，进一步丰富了来源于楝科植物的天然产物（特别是柠檬苦素）的结构类型，为具有自主知识产权抗肿瘤新药的研究与开发提供了优良的先导化合物，为楝科植物的进一步研究与开发奠定了坚实的基础。