胆碱能神经通路在阿尔茨海默病痴呆前阶段及认知训练中的作用机制

The focus of research and intervention in Alzheimer’s disease (AD) has shifted from the dementia phase to the pre-dementia phase. As a promising early intervention for AD, the underlying mechanism of cognitive training is still an ongoing topic. Impairment of cholinergic system is a well-established fact in AD but there is controversy about its relevance at the early stages of the disease, especially its role in cognitive training. Familial AD gathers the core pathophysiological features of AD, and is an ideal study population for pre-dementia research. Based on our previously established methods for in vivo measurement of the nucleus basalis of Meynert (NbM) and the two major cholinergic pathways, and the familial AD patients cohort, the current study is to investigate the role of cholinergic pathway in the pathogenesis of pre-dementia phase of AD and cognitive training. In this project, 90 familial AD patients in pre-dementia phase and 90 healthy controls will be enrolled. All participants will undergo detailed neuropsychological evaluations, NbM measurement and cholinergic pathway diffusivity indices analysis to determine the role of cholinergic system in the pathogenesis of pre-dementia phase of AD. Subsequently all participants will be randomized to computerized cognitive training group and placebo training group and undertake intervention for six months. The participants will be followed up after six months of intervention and one year after the intervention. With the neuropsychological evaluations, NbM measurement and cholinergic pathway diffusivity indices analysis, the current study will illustrate the role of cholinergic pathway in the cognitive training in the pre-dementia phase of Alzheimer's disease.

阿尔茨海默病（AD）研究的焦点已从痴呆阶段转移到痴呆前阶段，计算机辅助的认知训练为AD痴呆前阶段患者提供了一种简便、无明显不良反应的早期干预方法，但其作用机制亟待明确。作为AD发病的关键机制之一，胆碱能神经通路在AD痴呆前阶段以及认知训练中的确切机制仍然不清，研究的瓶颈是缺乏有效的脑内检测手段。我们在前期工作中在国际上率先建立了精准的胆碱能神经通路活体脑内检测方法，基于家族性AD这一痴呆前阶段的理想研究人群，本项目将纳入90例家族性AD痴呆前阶段患者作为研究对象，设立对照，进行系统完整的神经心理学评价，联合胆碱能核团容积和通路弥散指数分析，明确胆碱能通路在AD痴呆前阶段的作用机制。随后受试者接受为期六个月的先进的认知训练，分别在干预结束时和一年后随访，再次完善神经心理学评价和胆碱能通路检测分析，最终明确胆碱能神经通路以及相关脑区/功能网络变化在认知训练中的作用机制，为AD早期干预服务。

痴呆已经成为我国老龄化社会所面临的重大挑战，但近年来的新药研发却屡屡受挫。面对痴呆治疗研究的困境，我们课题组首先提出了阿尔茨海默病的系统论研究模型，主张应该从致病通路和脑内系统性改变两个层面开展痴呆的诊治研究。随后在系统论研究模型的指导下，从痴呆前阶段入手，开展了国际首个计算机化认知训练早期干预血管性轻度认知障碍的Cog-VACCINE研究。研究结果在国际上首次通过随机对照研究的方式证实计算机化、多认知域、适应性认知训练可以显著改善血管性轻度认知障碍患者的整体认知功能。基于功能核磁的研究显示，认知训练组的两个主要认知网络，默认模式网络与执行控制网络间的连接显著增强，且这种增强与患者认知功能的改善相关，提示神经可塑性是认知训练改善患者认知功能的内在机制。研究结果为血管性认知障碍患者提供一种经济、有效、无明显不良反应的早期干预方法。同时，基于记忆更新研究的结果明确了记忆更新训练可以提升老年人的工作记忆容量。此外，我们课题组基于核磁的扩散张量成像及纤维追踪技术，率先建立了系统精准的胆碱能神经通路活体脑内检测技术；明确了胆碱能神经通路微结构变化介导了血管性轻度认知障碍患者执行功能、记忆及整体认知功能的损害，默认模式网络内的白质结构变化与血管性轻度认知障碍患者注意、语言及执行功能受损有关； .基于上述工作，课题负责人以通讯/第一作者共发表SCI论文11篇，核心期刊论文3篇，其中影响因子10以上SCI论文2篇，均标记课题资助。主持制订了国内首个《认知训练中国专家共识》，成为《中华医学杂志》的高被引指南。作为主要牵头人参与痴呆非药物治疗国际专家共识撰写（Alzheimer’s & Dementia，2020，第二作者）。以第一著作权人获批计算机软件著作权一项。主办2018年和2020年中欧阿尔茨海默病论坛。经北京市医管局批准，首都医科大学宣武医院开设了国内首个认知训练专科门诊，并在全国40余家三甲医院推广。