基于空间位阻的、高稳定、超长波长小分子荧光染料的设计合成研究

Recently, Near-infrared fluorescent dyes have found extensive applications in analytical chemistry, cell imaging, flow cytometry, DNA sequencing. They are further implicated in in vivo imaging, early tumor detection, photodynamic therapy, photothermal ablation, phtoacoustic tomography and image guided surgery, due to the lack of biological absorption and autofluorescence in the near infrared spectral region (650-950 nm). However, existing biocompatible Near-infrared fluorophores predominantly absorb in the region of 650-800 nm. Therefore, the remaining longer spectral region of the Near-infrared region, which is 800-950 nm have not been exploited in biomedical applications. We have discovered that dibenzocarbonrhodamine absorbs at 880 nm and emits at 920 nm in aqueous solution. This constitutes the background for this proposal, which aims at developing a range of Near-infrared dyes, which exhibit high biocompatibility, high chemostability and maximal absorption and emission in the 800-950 nm spectral region.

近年来，近红外荧光染料已经在荧光分析、细胞成像、流式细胞分析、基因测序已经取得广泛应用。由于生物组织在近红外区间没有背景干扰，且近红外光组织穿透力强，近红外荧光染料还在生物活体成像、肿瘤早期诊断、光动力治疗、光热消融治疗、光声层析成像和全图像导引手术中有重大应用潜力。现有近红外荧光染料的最大吸收发射波长多集中在650-800 nm内，占到近红外窗口50%、组织穿透力也更强的800-950 nm区间尚无法被利用。因此，开发吸收发射波长在800-950 nm范围内的近红外荧光染料是一项有较高潜在应用价值的基础研究。我们发现二苯并碳罗丹明染料母核在纯水中的最大吸收和发射分别在880 和920 nm。基于该染料母核，我们拟通过增加染料骨架空间位阻，开发具有高化学稳定性、高生物兼容性的超长波长近红外染料，推动800-950 nm部分近红外区间在生物医学领域的应用。

红外功能染料是高附加值精细化学品，服务于医药、国防、电子信息技术、航空、能源、加工等众多行业。现阶段，精准医学、军事技术、节能降耗等领域诸多新兴技术对各类红外功能染料有重大需求。.制约上述技术成熟并实现规模化应用的一个瓶颈是领域中现有红外染料种类稀少，性能无法充分满足应用需求。本项目研究内容是一类具有全新结构的红外荧光染料的设计合成、性质测试以及在生物成像领域的验证性研究。.本人提出以刚性的罗丹明染料为起点，结合横向共轭延伸与交叉位阻保护策略，设计并合成新型近红外染料母核（二苯并碳罗丹明），进一步通过合理设计与结构优化，完成超过40个分子的EC系列高性能红外荧光染料构建。.该系列染料母核的几个核心特点包括：1）最大吸收波长位于780-880 nm之间，最大发射波长位于800-920nm之间；2）消光系数高（>1E5 cm-1M-1）、荧光量子产率高（0.1-0.2之间）；3）稳定性高，与亲核试剂、氧化剂等的反应活性较低，且具有较好的光稳定性；4）不易聚集；5）有较丰富的进一步衍生的位点。本人搭建红外荧光显微镜，实现红外光区的细胞成像。首篇学术论文发表在《德国应用化学》，并获得领域关注，还获得中国及美国发明专利授权。进一步开展的工作包括各类功能红外荧光染料的开发。持续对合成路线进行优化，最终可以实现染料的克级合成。该工作很好的弥补了领域中该波段高性能染料缺乏的现状，为各类红外功能染料的开发以及在生物医学、军事技术等领域的应用提供了基础。.在该部分工作开展的同时，本人开发多条呫吨染料高效合成路线，并依此构建结构多样性罗丹明染料库，并进一步筛选发现具有抗菌活性分子，杀灭各类耐药菌的效果远远强于目前临床上治疗各类革兰氏阳性菌感染的万古霉素、替加环素和利萘唑胺等，且细菌无法产生诱导耐药性。工作发表在《自然通讯》。各类耐药菌的爆发是当面全球面临的重大公共卫生安全隐患，针对耐药菌的药物研发屡屡碰壁。本人的工作为新抗菌药的发现提供新的分子空间。