大黄素改善胰腺癌吉西他滨化疗耐药作用及逆转机制

吉西他滨是目前治疗进展期胰腺癌的首选化疗药物，但在长期的临床应用中发现，吉西他滨治疗胰腺癌的效果仍不理想，原因主要在于胰腺癌细胞获得性与内源性耐药。本课题组前期研究表明，大黄素可以明显抑制胰腺癌细胞的增殖及胰腺癌裸鼠移植瘤的生长，并发现大黄素具有增强吉西他滨抗胰腺癌的作用，但其确切通路机制尚不明确。为此，本研究应用大黄素对胰腺癌裸鼠瘤及相关的胰腺癌细胞株进行体内外干预，明确大黄素对胰腺癌吉西他滨化疗的增敏作用及其机制；采用基因芯片筛选胰腺癌吉西他滨耐药相关基因，通过诱导建立耐吉西他滨胰腺癌细胞株，在体内外采用分子生物学技术检测大黄素对胰腺癌耐药相关基因、多药耐药基因、NF-κB、Mdr1、MRP1-5、P-gp、Survivin及胰腺癌细胞凋亡依赖途径中多种蛋白等的调控作用，从而进一步阐明大黄素逆转胰腺癌吉西他滨化疗耐药性的分子机制。

本课题组通过4年的研究，证明大黄素能显著抑制胰腺癌细胞生长，且大黄素联用吉西他滨能一定程度上遏制SW1990细胞对吉西他滨产生的抗药性，使之继续发挥增殖抑制作用。采用基因芯片检测比较胰腺癌细胞基因谱的表达差异，并通过细胞培养获得SW1990/Gem细胞株，应用大黄素及吉西他滨对胰腺癌裸鼠瘤及胰腺癌细胞进行体内外干预，结果显示大黄素对SW1990/Gem细胞的促凋亡作用呈明显的浓度依赖性；大黄素可以增强SW1990/Gem对吉西他滨的敏感性，并且具有时间依赖性；大黄素单独及联合吉西他滨都可以 下调细胞中NF-κB、Bcl-2基因及编码蛋白的表达，上调Bax 、Cytochrom e-C 、Casepase-3、Casepase-9基因及编码蛋白的表达。得出结论是大黄素逆转胰腺癌吉西他滨耐药的可能机制与下调NF-kappa B及其下游蛋白表达有关。