基于MHC-I短肽的还原响应型小分子水凝胶亚单位疫苗的制备及其诱导细胞免疫反应的实验研究

Vaccines have been one of the most effective strategies to the prevention of infectious diseases in the world. However, their therapeutic effects on patients are not satisfactory. It is very urgent and necessary to develop new therapeutic vaccines and improve the immunogenicity of vaccine in the activation of cellular immune response. Hydrogel system has been shown to be very promising in the vaccine development. In this project, we aim to develop a new redox-responsive small molecular hydrogel vaccine by using of the MHC-I peptide of OVA and hydrogel forming peptide, which were disulfide cross-linked and responsive to the highly intracellular redox level. This small molecular hydrogel vaccine could promote antigen cytosolic releasing and the MHC-I antigen presentation, thereby effectively activating the cellular immune response. On the other hand, hydrogel vaccine could persistently release antigen in vivo, resulting in the enhancement of immunogenicity of the vaccine. Our work could not only shed light on the new strategies for therapeutic vaccines, but also contribute to improve the immunogenicity and safety of subunit vaccines.

疫苗是当今世界预防传染性疾病最为有效的措施之一，但是用于治疗已感染的患者或者肿瘤患者效果甚微。提高疫苗的MHC-I类抗原呈递水平，从而有效激活机体细胞免疫反应是治疗性疫苗亟待解决的关键科学问题。前期研究表明可注射水凝胶体系在疫苗研发中表现出巨大优势和广阔前景。本项目拟制备一种基于OVA抗原MHC-I短肽和水凝胶成胶短肽（Nap-GFFY）的新型还原响应型小分子水凝胶亚单位疫苗。该凝胶成胶因子通过二硫键联接具有还原响应性，促使胞内抗原快速释放，进而提高抗原MHC-I类呈递，增强机体细胞免疫反应。同时，该疫苗实现载体与抗原的统一，体内以凝胶形式存在，可以实现缓慢释放抗原，进一步提高其免疫原性。因此，本项目旨在研发一种新型治疗型亚单位疫苗体系，不但为治疗各类传染疾病提供新策略，而且为提高亚单位疫苗的安全性和免疫活性提供重要理论数据。

疫苗是预防传染性疾病最为有效的措施之一， 但是其对于治疗已感染的患者或者肿瘤患者效果甚微。由疫苗诱发的细胞免疫是疫苗发挥杀伤作用的重要途径之一，因此提高疫苗的MHC-I类抗原呈递水平， 从而有效提高机体的细胞免疫反应是研发治疗性疫苗的重要方向之一。本项目制备一种基于OVA抗原MHC-I短肽和水凝胶成胶短肽（Nap-GFFY）的新型还原响应型小分子水凝胶亚单位疫苗。该凝胶成胶因子通过二硫键联接具有还原响应性，促使胞内抗原快速释放，进而提高抗原MHC-I类呈递。研究结果表明该短肽在热驱动下可以形成水凝胶，该水凝胶对GSH具有响应，同时对抗原呈递细胞具有轻微的活化作用，但是，体内实验表明该小分子水凝胶对B16-OVA肿瘤抑制作用不显著。同时，依据本项目我们研发出D-型水凝胶Nap-GFFY蛋白疫苗载体。实验结果表明，D-型Nap-GFFY比L-型水凝胶更显著的抑制肿瘤细胞的生长， 由于其激发机体产生细胞免疫反应，主要表现在D-型水凝胶更显著的促进DC细胞的成熟，抗原摄取及抗原在淋巴结的富集，进而促进CD8+ T 细胞产生更多的IFN-γ。因此，本项目成功研发一种新型亚单位疫苗体系和蛋白疫苗载体，为提高亚单位疫苗的安全性和免疫活性提供重要理论数据。