短肽水凝胶在癌症疫苗研发中的应用探索

Cancer immunotherapy attracts extensive research interests in recent years. Extensive results have indicated that immune cell therapy, cancer vaccine, and immune modulation can treat cancers efficiently. In this proposed project, based on our published papers, we opt to apply short peptide-based hydrogels for the development of cancer vaccines. We will firstly optimize the peptide sequence to obtain peptide hydrogels with improved adjuvant property. We then plan to use short peptides, tumor cell lysates, and proteins as antigens to combine with hydrogel adjuvants. The efficacy of resulting cancer vaccines will be evaluated in mice tumor models. We also will study the relationship between secondary structures of peptides and nanostructures, antigen delivery efficacy, and tumor inhibition efficacy. Based on the found relationship, we may design better hydrogel vaccine adjuvants. We will combine our cancer vaccines with chemotherapy and other immune therapies to obtain better anticancer property. Finally, we will study the mechanism of immune stimulation of our peptide hydrogels. Our proposed project will provide important adjuvants for cancer vaccine development and antibody production, and we will try our best to make important contributions in the research field of cancer therapy.

肿瘤的免疫治疗是近年来科研的热点之一。研究和临床结果表明，包括细胞疗法、癌症疫苗、免疫调控等多种免疫治疗手段均能有效的治疗或缓解肿瘤。本项目基于前期结果，针对肿瘤疫苗中关键的疫苗佐剂进行研究，拟探索短肽水凝胶在癌症疫苗研发中的应用。项目基于前期发现的短肽水凝胶佐剂，拟通过进一步优化短肽序列以获得佐剂性能更佳的多肽序列；随后，项目组将采用短肽、癌细胞裂解液、蛋白等抗原，结合水凝胶在动物肿瘤模型上评价疫苗效价；同时，也将系统研究多肽二级结构和自组装纳米结构、抗原递送效率、疫苗佐剂效价等之间的关系，在总结规律的基础上重新设计性能更佳的疫苗佐剂；项目还将结合其它癌症治疗药物，如化疗药物、免疫检查点抑制剂等，以期获得效价更佳的癌症治疗手段。最后，项目也会深入阐明短肽水凝胶激活免疫系统的机理。项目将为癌症等重要疾病疫苗的研发和抗体制备提供关键的佐剂，课题组将力争作出具有重要意义的科研成果。

该项目主要研究多肽水凝胶在肿瘤免疫治疗中的应用，重点研究决定多肽水凝胶免疫系统激活能力的关键多肽序列并构筑能实现肿瘤高效免疫治疗的新型纳米药物。在项目执行期内，项目取得了如下几个进展：1）研究了决定疫苗佐剂效价的多肽序列，并确定由四肽GFFY通过芳环修饰后的多肽水凝胶对佐剂的效价是至关重要的，任何氨基酸种类或者顺序的改变都显著影响得到的水凝胶佐剂效价。同时研究了该佐剂在难制备抗体（磷酸化抗体）制备中的应用；2）研究了佐剂的作用机理并探索了Nap-GFFY四肽水凝胶在一型糖尿病预防和治疗中的应用：由于GFFY来源于胰岛素B chain，它同时兼具抗原和佐剂的效果，皮下或者腹腔注射该水凝胶能很好地预防NOD小鼠I型糖尿病的发病，为I型糖尿病疫苗的研发提供了很好的选择；3）构建了基于四肽GFFY或者D构型GFFY多肽的高效肿瘤免疫治疗纳米药物：结合免疫系统激活的多肽tuftsin以及免疫治疗作用的PD-L1和印度吲哚等免疫治疗化合物，构建了2种对肿瘤有显著抑制效果的多肽纳米药物，在肿瘤治疗中显示了很好的结果。同时，基于该四肽组装体系，实现了癌细胞膜上过表达并导致免疫耐受的PD-L1蛋白的选择性降解，为肿瘤免疫治疗提供了新手段。在4年的时间里，项目组共发表标注本基金且与项目直接相关的的SCI收录研究论文6篇（包括2篇Adv Funct Mater和1篇Adv Sci）和邀请综述1篇（Adv Mater），获得授权专利3项；项目负责人以第4完成人的身份参与获得天津市自然科学一等奖和以第3完成人的身份获得天津市科技进步二等奖。培养了9名优秀的博士毕业生，其中7名加入高校或科研院所，2名赴国外从事博士后研究。项目为肿瘤免疫治疗新药的研发提供了具有潜在应用价值的新体系。