电场诱导多层次“砖-泥”结构构建及电控释蛋白研究

Drug controlled release microchips can release accurate amount of drug smartly with spatial and temporal control, which will greatly impact the way of traditional drug delivery. Most drug carriers on microchips are conductive polymers and they show low protein load and may denature the protein, so it is urgent to develop non-conductive polymers as protein drug carrier. Because of the good electric field responsibility and compatibility of chitosan and Layered double hydroxides (LDHs) to proteins, chitosan and LDHs are choosen as protein carriers on microchips. LDH nanoplates are used to load proteins. The orientation of LDH nanoplates can be regulated by the electric field. The project uses electronic microchips with chitosan-LDHs multilayered hydrogel as a platform for protein assembly and its release, which can be controlled by electrical signals. The key scientific problems we are trying to resolve are the ordered assembly of organic and inorganic materials and the responsibility of polysaccharide-inorganic composite hydrogel to electrical field. This study focuses on the construction of multilayer polysaccharide-LDH hydrogel and to elucidate the mechanism that protein release from the hydrogel. It couples the merits of controlled release microchips and responsive polymers and the prepared polysaccharides microchip will play an important role in controlled drug delivery.

电极控释芯片使用电信号智能化定量、定时和定位控释药物，对传统给药方式产生深刻冲击。目前电极芯片载体主要采用导电聚合物，对多肽蛋白质类药物载药量低，易使蛋白变性，因此迫切需要研究非导电聚合物类药物载体。本项目基于壳聚糖及层状双氢氧化物（LDHs）良好的电场响应性和蛋白亲和性，以LDHs纳米片层附载蛋白质，利用电场作用规整LDHs的取向，通过壳聚糖在电极表面的溶液-凝胶转变行为黏粘LDH片层形成多层次"砖-泥"结构，构建多糖-无机纳米片层复合结构的蛋白质药物控释平台。项目拟解决的关键科学问题是电场驱动下的多糖-无机材料有序组装和多糖-无机纳米复合凝胶的电场响应性问题。弄清电场在蛋白质药物装载和释放中的关键作用，阐明蛋白质药物控释与"砖-泥"多层次结构的相互关系和微观机制。本项目整合控释芯片和响应性凝胶优点，制备的多糖-无机纳米复合电化学蛋白控释芯片将会在蛋白质药物控释中发挥重要作用。

蛋白质类药物的非注射给药对解决患者的不适应性具有重要意义，自然界的广泛存在的“砖泥”结构为蛋白质的包载和释放提供了新思路。本项目详细研究了电信号对多糖凝胶及复合材料结构调控的作用，在不同尺度上生成了层状结构，为“砖泥”结构的生成提供了新的方法。我们发现调控电信号的中断，能精确控制具有不同层数和层厚的多糖凝胶，进一步和片状纳米材料层状氢氧化物LDHs复合，成功制备了“砖泥”结构的有机无机凝胶，用于蛋白质药物的运载，并研究了电信号对药物的控制释放过程。研究发现：阳离子多糖壳聚糖分子的电沉积过程受到电信号中断和溶液盐离子的影响，多层次结构的壳聚糖凝胶具有不同的分子扩散渗透性能；LDHs的表面通过静电作用吸附蛋白质，然后与壳聚糖共沉积可以得到“砖泥”结构的有机-无机凝胶。该结构具有高的蛋白包封率和稳定性，能延缓蛋白质的自发释放。我们发现提高“砖泥”结构力学性能的方法，得到具有高湿态力学强度的凝胶，该“砖泥”结构对电信号具有响应性，电信号能加速蛋白质的释放，进而实现蛋白质的阶梯释放。“砖泥”结构凝胶具有较好的生物相容性，以糖尿病大鼠为模型，施加电信号能显著降低血糖值。本项目的研究证明了电化学沉积是制备“砖泥”结构凝胶的有效方法，并阐明了多糖凝胶层状结构形成的机理，为发展非注射的蛋白给药途径提供了技术基础和理论依据。