基于环糊精构建药物基因共携带靶向载体的结构优化及在肺癌治疗中的应用

本课题针对肺癌治疗中新型小分子靶向药物联合免疫基因治疗缺少特异性药物基因共携带载体系统、携带效率低、毒性大、靶向性差以及治疗靶点单一的问题，通过β-环糊精串联PEI600并偶联靶向于肺癌细胞表面EGFR的短肽，构建新型药物基因共携带载体系统，用于肺癌的小分子靶向药物和免疫基因联合治疗。本课题将通过多种理化手段对合成的载体进行理化及生物表征，验证载体的成功合成、各组件特征及包合药物基因特点；通过在不同肺癌细胞株中的体外毒性实验及携带实验，验证合成载体的低毒高效、针对肺癌细胞的靶向性及携带吉非替尼和超抗原TM-SEA基因后对免疫细胞的作用；确立载体经静脉途径给药的体内分布及代谢模式，及携带吉非替尼和TM-SEA基因在肺癌小鼠模型中的治疗增效作用。本课题目的是为肺癌治疗构建一种低毒性、高携带效率及高靶向性的非病毒共携带载体系统并研究靶向药物结合超抗原基因免疫治疗的新型联合治疗方式在肺癌中的应用。

本课题针对目前肺癌治疗领域中新型小分子靶向药物联合免疫基因治疗缺少特异性药物基因共携带载体系统、药物基因携带效率低、毒性大、靶向性差以及治疗靶点单一的问题，通过β-羟基-环糊精串联PEI 600 Da并套装小分子靶向药物吉非替尼gefitinib，成功构建新型药物基因共携带载体系统，用于肺癌的小分子靶向药物和免疫基因联合治疗。本课题通过多种理化手段如1H-NMR,FT-IR，紫外吸收分析、热失重分析、粉末晶体衍射、二维核磁等证明了目标载体β-hy-PC/gefitinib的成功合成并证实gefitinib分子装载于环糊精的内腔结构中；利用MTT法证明合成的载体具有低毒的特点；β-hy-PC/gefitinib可有效浓缩质粒DNA；在LLC细胞、PC-9细胞和A549细胞等肺癌细胞中证实β-hy-PC/gefitinib-TM-SEA载体系统能有效转基因，目的基因能得到有效表达；以LLC细胞荷瘤小鼠为模型，证实β-hy-PC/gefitinib-TM-SEA载体系统具有最佳的治疗效果，其初步机理研究表明β-hy-PC/gefitinib-TM-SEA载体系统治疗后，瘤体内产生了大量的肿瘤细胞凋亡现象。该项目按照计划较好地完成了研究任务，取得了有意义的进展，该项目的完成为肺癌靶向药物联合免疫基因治疗构建一种低毒性、高携带效率及高靶向性的非病毒共携带载体系统。本单位今后将继续报送与本项目相关的成果。