脯甘类肽特异性IV型胶原酶抑制剂的设计、合成与抗癌活性研究

恶性细胞分化和转移是导致癌症病人死亡的主要原因之一。肿瘤细胞表面高表达的IV型胶原酶（MMP-2,-9）在肿瘤细胞侵袭和转移过程中起着关键作用，抑制该酶的活性就能有效地控制肿瘤的发生和转移。本课题组在上一个国家自然科学基金的支持下发现了一系列脯氨酸的衍生物具有重要抗癌活性。研究发现，IV型胶原酶的天然底物胶原蛋白结构序列中羟脯氨酸和甘氨酸残基的数目约占总氨基酸含量的60％，因此推断，羟脯氨酸甘氨酸残基可能是IV型胶原酶作用的特异性识别位点。基于这一推断，本课题设计了一系列4－取代羟脯氨酸甘氨酸类肽，在分子中引入各种L型alpha-氨基酸侧链，使其具有更好的作用选择性和安全性。本课题将通过合理设计、定向合成、体内外抑酶活性筛选和定量构效关系等环节的研究，筛选出具有应用开发价值的先导化合物，为创新性抗癌药物的研究奠定基础。