无定形药物固体分散体的分子运动性和结晶动力学机制研究

Amorphous solid dispersion (ASD) has become one of the most effective formulation approaches to enhance the oral bioavailability of poorly water soluble drugs. However, amorphous pharmaceutical solids are thermodynamically unstable and tend to crystallize over time and subsequently negate their advantages. Therefore, understanding the crystallization behavior and mechanism of amorphous materials is of utmost importance in order to develop stable ASD. Molecular mobility is believed to play an important role in the physical stability of ASD. In this proposal, with the aid of dielectric spectroscopy and surface grating decay, we plan to study the molecular mobility (including relaxation processes and surface diffusion) and crystallization kinetics (including nucleation rates and crystal growth rates) of ASD in the presence of different polymeric additives. In addition, we are going to study the correlation between molecular mobility and crystallization kinetics, establishing a mathematical model to evaluate and predict the physical stability of ASD in the early stage. Moreover, the crystallization kinetics of ASD in the presence of water and their correlation with the intrinsic dissolution rates will be investigated. This study is relevant for understanding the mechanisms by how polymers stabilize the crystallization of amorphous drugs, which is important in the rational design of stable amorphous solid dispersions.

无定形药物固体分散体是提高难溶性药物生物利用度最有效的制剂技术之一。由于无定形态的热力学不稳定性，老化过程中药物易发生结晶，导致释放度下降，掌握无定形药物固体分散体的结晶机制对有效设计制剂和控制其物理稳定性具有十分重要的意义。本项目基于无定形药物结晶源于分子运动这一本质，改变孤立研究分子整体运动性或结晶宏观性质的传统模式，创新解析结晶过程中表界面、体相、晶体成核和生长等微观状态，应用宽频介电谱和表面光栅衰减等现代物理技术和创建的结晶成核速率测定等方法，关联研究各个状态的分子运动性和结晶动力学，研究高分子作用于无定形态药物结晶的共性规律和分子机制，研究水分影响下的结晶动力学和释放动力学的关系，阐明无定形药物固体分散体结晶机制、探求结晶微观主控因素，建立相关性优良的数学模型，快速评价和早期预测无定形药物固体分散体的物理稳定性，为指导和开发质量稳定的无定形药物固体分散体制剂提供理论依据。

提高难溶性药物的溶解与吸收是当前药物开发面临的重大需求和挑战。无定形态药物具有溶解度高、溶出速率快和口服生物利用度高等诸多优势。然而，无定形态药物易向其晶态发生转变，从而失去其增溶的优势。本课题针对影响无定形药物固体分散体物理稳定性的关键因素，主要开展了以下研究：发现了无定形药物灰黄霉素在气泡和裂缝诱导下会出现快速的结晶现象，并研究了其内在原因；解析了无定形药物固体分散体在结晶过程中的微观演变过程，通过共聚焦拉曼显微镜研究了无定形药物固体分散体结晶过程中的界面相分离现象，阐明了该相分离现象对固体分散体稳定性的影响。通过宽频介电谱研究了具有不同玻璃化转变温度的配体药物对无定形尼美舒利分子运动性和结晶动力学的影响。研究了三种高分子辅料对无定形氟康唑多晶型成核动力学和结晶动力学的影响，发现高分子辅料对无定形药物成核速率和结晶速率的影响趋势相同。通过原子力显微镜、固有溶出实验和能量色散X射线光谱，研究了表面活性剂对药物共晶在溶出过程中相转变影响和内在机制，揭示了牛黄胆酸钠分子通过抑制共晶在溶出过程中表面无定形药物结晶从而提高药物溶出和吸收。本课题的研究成果提示，（1）无论是固相-液相或是固相-气相界面，表面的存在会显著加速无定形药物的成核和晶体生长速率，从而降低无定形药物的物理稳定性，因此在固体分散体在加工、储存和使用中应尽可能避免产生过多的表面。（2）药用高分子可能会在无定形药物结晶前沿发生富集，且界面相分离区的高分子浓度直接影响无定形药物的结晶速率；药用高分子对无定形药物成核速率和结晶速率的影响具有很强的相关性，表明药物成核和结晶动力学具有类似的能垒，该部分研究对固体分散体开发过程中合理选择高分子辅料提供了理论指导。(3) 小分子配体药物和表面活性剂会影响药物分子运动性从而影响无定形药物的结晶速率，科学合理的设计无定形药物制剂的处方有助于提高难溶性药物的物理稳定性和溶出效果。