糖尿病相关基因拷贝数变异与妊娠期糖尿病发病关系的研究

妊娠期糖尿病（GDM）患者产后转变为2型糖尿病（DM）的累计发病率高达63%。巨大儿是发展为DM的重要潜在人群，GDM孕妇作为出生巨大儿和发展为DM的高危人群，早期对其预测干预，是降低DM发病的重要途径之一。遗传因素对GDM的作用超过50%。目前，通过候选基因研究已确定了一些对GDM遗传起作用的基因。但是，这些基因仅能解释不到10％的遗传变异，而其余的遗传变异如何解释，是GDM遗传学面临的巨大挑战。拷贝数变异(CNVs)是一种新的基因组结构多态性,其变异引起的基因剂量改变会导致表型改变，已被证明与肥胖、骨质疏松等多种复杂疾病相关联，但其对GDM发病所起的作用至今尚未见研究报道。因此本研究拟通过对与胰岛细胞功能、胰岛素抵抗、胰岛素信号转导、青少年糖尿病（MODY）相关的重要基因的CNVs定量分型，探讨这些CNVs与GDM及血糖和胰岛素等数量性状的相关关系。为早期预防GDM发生提供重要依据。

妊娠期糖尿病（GDM）指妇女在妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常。其重要病理生理机制为胰岛素抵抗和相对胰岛β细胞功能异常，遗传因素对此二者的作用分别为53%-55%和73%-84%，因此遗传因素对GDM发病的影响不容忽视，且可作为早期预测和个体化干预的重要指标。本项目力求寻找影响GDM发病的相关遗传变异，研究结果表明：2型糖尿病相关基因IGF2BP2、CDKN2A/2B、SRR、RBP4的基因多态性与GDM发病相关，分别使患GDM的危险性增加1.19-1.83倍，危险等位基因联合作用显示，每增加一个危险等位基因，患GDM危险性增加1.205倍。IGF2BP2、CDKN2A/2B与HOMA-B相关，而CDKAL1和胰岛素曲线下面积相关。这些基因可能主要通过改变胰岛beta细胞功能起作用。维生素D代谢和作用相关基因的多态性与妊娠糖尿病的发生也相关，其机制与影响血糖和胰岛素水平、炎症指标有关。本项目还观察到妊娠妇女孕中晚期的CHO和HDL-C水平受LIPC和CETP基因的不同SNP基因型影响，TG水平与GCKR和APOA1-C3-A4-A5基因的不同SNP基因型有关，ApoA1水平与APOE-C1-C4-C2 SNP相关，提示对具有高血脂风险等位基因的孕妇可更早进行饮食和运动干预。本项目还观察了脂联素、护骨素、RBP4等细胞因子及维生素D水平与GDM发病的关系。结果显示：GDM孕妇孕中晚期的脂联素水平明显低于血糖正常孕妇(NGT)；高pre-BMI、低脂联素水平和高总胆固醇水平是HOMA-IR的独立危险因素。脂联素分泌紊乱参与了GDM胰岛素抵抗的病理生理机制；护骨素（OPG）与空腹胰岛素以及HOMA-IR和炎症指标——血小板数呈正相关，和载脂蛋白B也有一定的相关关系，OPG可能不仅参与了妊娠期的胰岛素抵抗和炎性反应，也与脂代谢有关；而RBP4的血清水平、其在皮下脂肪中的表达在GDM和NGT组孕妇之间无差异，RBP4的水平高低与GDM发病无明显相关性；25OHD 不足在中国妊娠人群中发生率高达90%，低25OHD水平与胰岛素抵抗相关，并且是GDM的危险因子。总之，本项目表明，多种基因及其联合作用与GDM的发病和血脂水平相关，应尽早通过基因检测发现高危人群，及时进行运动和饮食干预，将有利于预防GDM、减少2型糖尿病发生。