ANXA2通过STAT3/Survivin通路介导胶质母细胞瘤放疗抵抗的机制研究

Radioresistance is recognized as the main factor contributing to the treatment failure of radiotherapy in Glioblastoma (GBM). Annexin 2 (ANXA2) plays an important role in radiosensitivity, but its underlying mechanism is unclear. Our previous study found that ANXA2 is highly expressed in radioresistant GBM cells, while knocking down ANXA2 lead to radiosensitivity. Bioinformatics analysis showed that there is an obvious correlation between the expression of ANXA2, STAT3 and its downstream Survivin in glioma samples. We suppose that ANXA2 might interact with STAT3 to up-regulate Survivin, which contributes to radioresistance. This study aims to investigate the effect of ANXA2 on the radioresistance of GBM. Modern techniques in molecular and cellular biology were used to explore the interaction between ANXA2 and STAT3, to elucidate the molecular mechanism of radioresistance induced by ANXA2/STAT3/Survivin-related apoptotic signaling pathways. An intracranial xenograft model was established to test the treatment effect of radiotherapy after ANXA2 knocking down. This project will provide new targets for the radiosensitization of GBM.

放疗抵抗是胶质母细胞瘤（GBM）放疗失败的主要原因，膜联蛋白A2（ANXA2）对放疗敏感性有重要作用，但作用机制尚未明确。课题组前期研究发现，放射抵抗的GBM细胞系中ANXA2表达增高，敲除ANXA2后放疗敏感性增加；生物信息学分析表明胶质瘤中ANXA2与STAT3及其下游凋亡抑制因子Survivin的表达呈正相关；ANXA2可能通过STAT3通路上调Survivin的表达从而促进GBM的放疗抵抗，目前国内外对此尚无报道。本课题拟由ANXA2切入，以恶性胶质瘤的放疗抵抗为研究对象，通过多种实验技术，观察ANXA2对GBM放疗敏感性的影响；探讨ANXA2与STAT3的相互作用方式，阐明ANXA2/STAT3/Survivin通路介导凋亡信号促进放疗抵抗的分子机制，在体内实验中验证ANXA2对放疗效应的影响，为GBM放疗增敏提供新思路。

胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高、致死性最强的原发颅内肿瘤。放疗抵抗是胶质母细胞瘤放疗失败的主要原因，膜联蛋白A2（ANXA2）对放疗敏感性有重要作用，但作用机制尚未明确。本课题组前期结果表明放疗抵抗的胶质瘤中ANXA2的表达明显升高，且ANXA2可能通过STAT3信号通路调控Survivin的激活从而促进GBM的放疗抵抗。. 根据项目设计，课题组从细胞生物学实验和动物实验两个方向，共同研究ANXA2在胶质瘤放疗抵抗中的作用机制。ANXA2在胶质瘤中的表达水平随胶质瘤级别的增高表达增加，且与患者的生存期负相关。经过射线照射，胶质母细胞瘤细胞ANXA2的表达明显增加, ANXA2的表达水平在放疗抵抗的T98胶质母细胞瘤细胞系明显高于放疗敏感的A172胶质母细胞瘤细胞系，下调ANXA2的表达能显著增加胶质母细胞瘤细胞放射后的凋亡比率和DNA损伤。通过TCGA数据库进行生物信息学分析，ANXA2与STAT3和Survivin具有密切相关性；敲除胶质瘤细胞中的ANXA2后，STAT3和Survivin的表达水平显著下降。采用对数生长的胶质瘤细胞和ANXA2稳定敲除的胶质瘤细胞系建立裸小鼠颅内原位成瘤模型。并分为放疗组和非放疗组，记录各组小鼠生存期和并比较肿瘤的大小。结果显示，ANXA2敲除+放疗组小鼠存活时间较对照组明显延长，肿瘤体积明显缩小，说明ANXA2作为胶质瘤放疗增敏治疗靶点的潜在价值。. 本课题在前期研究的基础上，以ANXA2对GBM放疗的影响为切入点，研究ANXA2通过STAT3/Survivin通路抑制凋亡对GBM放疗抵抗的作用及分子机制，以期从新的角度揭示ANXA2介导信号通路影响凋亡信号对放疗损伤的作用，为临床提高GBM的放射敏感性提供新线索。