发育后期肾小球数目的调节及其对成年后肾脏病变的影响

There are fewer studies on mechanism of developmental glomerular number. Our preliminary study with normal postnatal mice suggests a peak of glomerular number at postnatal day 7 (P7), followed by a 20% decrease around P18 with up-regulated expression of vascular regression markers at P14. Thus, we speculate that, while glomerular regression may be part of normal kidney development and contribute to the final endowment of glomeruli, the compensatory response to reduction in number and/or function of glomeruli in pathological conditions during maturation may involve suppressed regression. Epidemiological studies have shown that lower glomerular number at development stage relate to higher risk of renal diseases in adult. Previous studies show that podocytes and VEGF play an important role in regulating glomerular capillary development. By using rtTA/SV40 transgenic mice to increase podocyte number or rtTA/VEGF transgenic mice to increase VEGF, we study the change of glomerular number at development stage and its affection on adult renal disease in the normal and PAN-injured mice.

既往文献中关于发育小鼠肾小球数目的研究甚少，我们预初实验发现正常小鼠肾小球数目在出生后第7天达到峰值，随后逐渐下降，至第18天达到稳定，下降幅度达20%。同时发现在第14天血管退行性变的标志性蛋白表达明显上调。因此我们认为出生后7-18天肾小球的退行性变参与了正常的肾脏发育，最终决定肾小球数目。流行病学研究证实发育期肾小球数目的减少与成年后发生慢性肾脏疾病密切相关。因此我们假设在病理状态下，通过抑制这个时间段内的肾小球退行性变，可以维持肾小球数目，减轻成年后肾脏病变。研究证实足细胞或其分泌的VEGF在肾小球毛细血管网的形成和维系过程中起到举足轻重的作用。因此我们在正常或嘌呤霉素诱导的发育期肾小球数目减少的小鼠模型中，用rtTA/SV40T转基因小鼠增加足细胞数目或通过rtTA/VEGF转基因小鼠上调VEGF，观察发育期肾小球数目的改变及其对成年后肾脏病变的影响。

流行病学研究证实发育期肾小球数目的减少与成年后慢性肾脏疾病密切相关。先期研究发现出生后肾小球的退行性变参与了正常的肾脏发育，最终决定肾小球数目。我们在正常或嘌呤霉素诱导的发育期肾小球数目减少的小鼠模型中，用rtTA/SV40（RS）转基因小鼠增加足细胞的数目。6周时，RS组小鼠肾小球数目明显增加，22周时，在单肾切，高盐和AngII二次打击后，与损伤组相比，RS组小鼠系膜增生明显改善，心脏重量和体重比明显减轻。在另一使用LMB2诱导的发育期肾小球减少的模型中，用NEP25/rtTA/VEGF（NRV）转基因小鼠增加VEGF的分泌。VEGF的增多显著得增加了肾小球中Dll4的表达（顶端内皮细胞的标志）。6周时，NRV组小鼠肾小球数目明显增加。22周时，二次打击后，NRV小鼠的肾重体重比明显增加。以上结果证实足细胞或其分泌的VEGF在肾小球毛细血管网的形成和维系过程中起到举足轻重的作用。在病理状态下，发育期增加足细胞或VEGF诱导的血管生成，可改善肾小球生长的损伤，维持正常的肾小球数目，从而减少成年后由于二次打击造成的肾脏和心血管系统疾病的发展。本研究对于早产儿成年后多发肾脏病的机制给予更全面的揭示，为临床治疗开拓思路。