SP1-Foxo3a共调控转移性结直肠癌中EGFR单克隆抗体耐药的机制研究

In recent years, the combination of EGFR monoclonal antibody with chemotherapy in treating metastatic colorectal cancer (mCRC) has gained great progress. However the resistance of EGFR monoclonal antibody as the key constraint on the effectiveness is chilling. The molecular mechanism of resistance needs to be studied and will provide a new strategy for clinical treatment. Thus, the mechanism of resistance and the driver factor are still unclear. Nearly two years of literature research and our preliminary experiment pointed out that Foxo3a had two-way regulating functions in the genesis and development of tumor. Foxo3a, a downstream molecular of EGFR, involved in drug resistance and was regulated by SP1.Based on the above results, we proposed the hypothesis that transcriptional regulation of SP1 and Foxo3a will activate NF-KB which participated in the resistance of EGFR monoclonal antibody in mCRC. We will further explore the interacting mechanism of Foxo3a and SP1 in the resistance of EGFR monoclonal antibody by the multiple ways, such as basic biology and animal model. The expecting results will clarify the molecular mechanism of resistance, and search the new strategy of more individualized therapy.

EGFR单克隆抗体与化疗联用在转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的治疗上取得重要进展，但EGFR抑制剂的耐药仍是制约其有效性的关键因素，亟需研究其耐药分子机制，为临床治疗提供新的策略。近2年文献调研及项目组前期实验研究均提示Foxo3a在肿瘤发生发展中具有双向调节作用，且作为EGFR下游关键的效应分子参与肿瘤抗EGFR治疗的耐药。前期研究还发现Foxo3a受SP1的调控促进结直肠癌细胞株抵抗凋亡。基于以上结果，我们提出“SP1转录调控FOXO3a，通过激活NF-B参与mCRC中EGFR单克隆抗体耐药”假说。本项目拟从基础生物学结合动物模型及患者肿瘤组织出发多层次深入研究Foxo3a在EGFR单抗耐药中的地位及耐药发生机制。这些研究对阐明转移性结直肠癌中EGFR单克隆抗体耐药的分子机理及进一步优化治疗策略至关重要。

项目背景:结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤。2015年中国癌症统计数据显示，我国结直肠癌发病率和死亡率均位居第五。近年来，针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的分子靶向药物成为转移性结直肠癌治疗史上的一个重要突破。西妥昔单抗是目前临床上用于结直肠癌的EGFR单抗之一。随着精准医学的发展，EGFR单抗的适用人群从KRAS野生型到“全RAS”野生型，并逐步精准至左半结肠的RAS野生型患者。尽管如此，EGFR单抗的中位有效时间仅一年左右，EGFR抑制剂的耐药仍是制约其有效性的关键因素，亟需研究其耐药分子机制，为临床治疗提供新的策略。.主要研究内容:本项目围绕FOXO3以及相关通路在肠癌中的价值进行研究。通过构建一系列西妥昔单抗耐药细胞，发现FOXO3在西妥昔单抗耐药中的价值，并对FOXO3的调控机制进行了研究。本项目还利用公共数据库信息，分析了非编码RNA在西妥昔单抗耐药中的价值。此外，本项目还针对于西妥昔单抗治疗密切相关的标志物RAS进行了相关研究。.重要结果，关键数据:本项目发现SP1可调控FOXO3的表达，在结直肠癌发生发展中发挥重要作用。研究还发现FOXO3-cMYC信号通路可参与西妥昔单抗耐药的发生。同时非编码RNA POU5F1P4也与西妥昔单抗治疗疗效相关。此外，对结直肠癌患者RAS状态与免疫评分进行分析，发现免疫评分高的肠癌患者，RAS野生型和突变型患者间生存有一定的差异性。.科学意义:本研究围绕FOXO3及西妥昔单抗耐药，对肠癌发生及西妥昔单抗耐药机制进行了相关研究。为精进肠癌患者的治疗措施提供了理论依据。