Erbin调控EGFR信号的机制及其在结直肠癌中的作用

Erbin , an interacting protein of ErbB2, plays an essential role in determing cell polarity and cell adhesion. However, the underlying role and mechanism of Erbin in cancer development , especially in colorectal cancer (CRC), is still poorly clear. In our preliminary work, We found that Erbin was elevated in some colorectal cancer cells and clinical tumor samples from CRC patients, which was correlated with EGFR expression，ubiquitin-mediated EGFR degradation and EGFR signal transduction. Nude mouse and Erbin mutation mouse studies further showed that Erbin was closely related with the occurrence of CRC.Based on these findings, we here hypothesize that Erbin drives the growth, proliferation, invasion and metastasis of CRC cells through its regulation to EGFR signaling pathway. We will aim to study the regulation of Erbin to EGFR stability and EGFR gene expression,and to clarify the underlying role and molecular mechanism of Erbin-regulated EGFR signaling pathway in CRC, which will be confirmed in Erbin mutation mouse models of CRC induced by AOM and clinical samples of CRC. Ultimately, We will uncover the potential role and clinical signification of Erbin/EGFR signaling axis in CRC.

Erbin是近些年新发现的一种与ErbB2相互作用的蛋白，在细胞极性形成、维持细胞粘附等方面发挥着重要作用，但其在肿瘤发生发展尤其在结直肠癌中的作用及机制尚不清楚。前期我们发现，Erbin在部分结直肠癌细胞及部分临床结直肠癌组织标本中存在着高表达；裸鼠及Erbin基因突变小鼠相关实验表明，Erbin与结直肠癌的发生密切相关；并且，Erbin可显著地影响EGFR蛋白表达、泛素化降解途径及其信号转导；基于此，我们提出Erbin调控EGFR信号可能是其驱动结直肠癌细胞生长、增殖、侵袭、转移等恶性生物学特征的重要机制。本研究将围绕Erbin对EGFR蛋白稳定性、EGFR表达调控的影响，重点研究Erbin调控EGFR信号的机制及其在结直肠癌发展进程中的作用，并在Erbin基因突变小鼠AOM诱导肠肿瘤模型、结直肠癌临床组织标本中进行验证，从而明确Erbin/EGFR信号在结直肠癌中的作用及临床意义。

Erbin是一个重要的功能蛋白，参与多种信号通路的调节，然而其在消化系统肿瘤尤其结直肠癌和肝癌中的作用及调控机制尚不清楚。本项目结合大量的体外细胞实验、体内动物实验以及大量的临床组织标本的分析，较系统的研究了多功能蛋白Erbin在结直肠癌以及肝癌发生发展过程中的作用及调控机制。主要取得了以下成果：. （1）新发现并确证多功能蛋白Erbin在结直肠癌中的重要调控作用。我们发现Erbin在结直肠癌中呈现出普遍的高表达，且其可通过与泛素连接酶C-cbl的相互作用竞争性抑制C-cbl与EGFR的结合，进而稳定EGFR蛋白及其信号转导，最终驱动结直肠癌的发生和发展。另外，通过结合体外的分子细胞生物学实验以及基因修饰小鼠模型，我们进一步证实Erbin蛋白C端的PDZ区域对于Erbin所调控的EGFR信号至关重要 (Yao et al. J Pathol. 2015)。这一研究拓展了人们对结直肠癌发生发展的基础理论，同时为临床诊断和治疗结直肠癌提供了新策略。. （2）我们对该课题的研究内容进行了适当的拓展和延伸。我们发现Erbin在肝癌中亦发挥着重要的功能。相比癌旁组织，Erbin在肝癌组织中存在着显著的的高表达，且与肝癌病人的不良预后紧密相关。在深入探讨其分子机制时，我们发现Erbin可与雌激素受体ERα发生相互作用，增强泛素连接酶CHIP对ERα介导的蛋白酶体途径的降解，进而抑制其信号转导。重要的是，我们首次发现Erbin是他莫昔芬治疗在肝癌中发生耐受的重要原因之一 （Wu et al. J Hepatol. 2017）。这一研究为肝癌预后判断提供了新型标志物，也为他莫昔芬治疗肝癌提供了新策略。